MET抑制剂的分类和抑癌作用机制

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c-MET是受体酪氨酸激酶（RTK）的一个独特亚家族成员，是肝细胞生长因子（HGF）/分散因子（SF）的受体。在被HGF激活后，c-MET经历激酶结构域Tyr1234/1235的受体二聚化和自磷酸化，激活下游的多种信号通路，包括丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）级联、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）轴以及信号转导和转录激活剂3（STAT3）通路[1]。异常的HGF/c-MET信号通过MET基因扩增、突变、过度表达和重排等多种分子机制与多种人类恶性肿瘤的诱导相关。因此，靶向HGF/c-MET信号传导为治疗特定癌症亚组提供了一种新的有效策略。

HGF/c-MET信号通路可以在配体-受体水平被靶向HGF（HGF拮抗剂）或HGF受体的药物（如抗c-MET受体单克隆抗体）阻断，或在酪氨酸激酶水平被小分子MET激酶抑制剂阻断[2]。小分子c-MET抑制剂是目前研究最多的，对非小细胞肺癌（NSCLC）具有最大的治疗潜力。其作用机制是通过靶向c-MET受体激酶结构域的ATP结合口袋，抑制细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，从而阻断HGF/c-MET信号通路中的信号传导发挥作用。

根据药物的结构特征及结合方式，MET激酶抑制剂分为三种类型：

Ⅰ型抑制剂：ATP竞争性抑制剂。该类抑制剂与ATP结合口袋作用，此时蛋白处于激活构象，即DFG-in构象，在这种结合方式中，小分子处于U型构象，根据是否和溶剂前沿的G1163作用，进一步可细分为Ia型和Ib型构象。

• Ⅰa型：多靶点激酶抑制剂；同时结合包括MET-1230和G1163在内的多个位点，其中G1163位点与ALK-G1202和ROS1-G2032结构相似，易引起脱靶，降低针对MET的抑制作用。代表药物：克唑替尼；

• Ⅰb型：高选择性激酶抑制剂；是目前MET 14号外显子跳跃突变NSCLC治疗领域的中流砥柱。不同于Ia型抑制剂，Ib型抑制剂沿着D1222、Y1230和R1208，进入溶剂可及区域，并且和Y1230形成更强的π-π相互作用，因此选择性更高，进而产生更强MET抑制活性。代表药物：卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼。其中，赛沃替尼是首个由我国自主研发的、具有全新结构、三氮唑哌嗪类小分子c-Met激酶抑制剂。在分子水平上，赛沃替尼对c-Met的抑制活性高、激酶选择性好、对激酶亲和力强（高选择性口服小分子c-Met激酶抑制剂）。赛沃替尼已于2021年6月22日在中国获得批准上市，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET 14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

Ⅱ型抑制剂：ATP竞争性多靶点抑制剂；该类抑制剂不仅占据ATP结合位点，还能结合ATP口袋中激酶的非活性构象。代表药物：卡博替尼、格来替尼；

Ⅲ型抑制剂：变构抑制剂/非ATP竞争性抑制剂；作用于与ATP结合位点完全不同的变构位点，结合在ATP口袋外。代表药物：Tivantinib。

图1. 代表性c-MET抑制剂化学结构式 [3]

随着对肿瘤驱动基因和分子机制研究的不断深入，MET 14号外显子跳跃突变NSCLC患者的治疗选择日益增多。因此，临床应用时需在遵循个体化、精准化医疗的指导原则下合理用药并考虑药物经济学影响，从而提高患者治疗依从性和生活质量，使患者的获益最大化。

参考文献：

[1]Trusolino, L., A. Bertotti, and P.M. Comoglio, MET signalling: principles and functions in development, organ regeneration and cancer. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2010. 11(12): p. 834-848.

[2]Fu, J., et al., HGF/c-MET pathway in cancer: from molecular characterization to clinical evidence. Oncogene, 2021. 40(28): p. 4625-4651.

[3]Wang, C., et al., Discovery of D6808, a Highly Selective and Potent Macrocyclic c-Met Inhibitor for Gastric Cancer Harboring MET Gene Alteration Treatment. Journal of Medicinal Chemistry, 2022. 65(22): p. 15140-15164.

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