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中国科学家《细胞》发文:不睡觉致死缘于免疫系统的过度激活

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·长期睡眠剥夺产生的多器官功能障碍综合征由细胞因子风暴综合征(CSS,一组代表多种炎症反应的紊乱性疾病,可导致器官损伤、发病和死亡)引起,不睡觉致死的真正原因是免疫系统的过度激活。

为什么睡眠对我们如此重要?

科学家早已知道睡眠不足会导致慢性炎症性疾病、中枢神经系统代谢紊乱等一系列免疫问题,但尚不清楚是何种机制引发了这些不良影响。

现在,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的张二荃团队通过对小鼠进行长期睡眠剥夺实验,首次确定:睡眠不足的大脑会通过脑源性前列腺素D2(PGD2,前列腺素的一种,存在于脑部和肥大细胞中)/前列腺素D2受体1(DP1)信号通路,影响外周免疫系统并引发炎症。

相关论文《Prolonged sleep deprivation induces a cytokine-storm-like syndrome in mammals》已于当地时间11月27日发表在《细胞》(Cell)杂志上。

睡眠不足导致免疫系统过度激活

此前,学界已开发出许多种应用于小鼠的睡眠剥夺实验范式,然而张二荃团队认为,这些传统范式并不能长时间有效地抑制所有睡眠,“在睡眠缺失早期,动物体内的平衡机制能够推动身体稳定恢复,因此为了严格探索睡眠的功能,需要一种更有效的实验范式来诱导长时间且连续的睡眠剥夺。”

研究人员发现,小鼠进入睡眠状态时会采取低头蜷缩的姿势,并且无法在水中入睡。因此,研究人员将小鼠安置在一个水深到小鼠脚踝笼子里,当小鼠将要入睡时,它们的鼻子就会接触到水面并被立刻唤醒。脑电图/肌电图检测结果显示,这些小鼠一天当中有96%的时间处于清醒状态,并且与经历传统睡眠剥夺实验的小鼠在压力和代谢水平上相当。

结果显示,在对小鼠进行这种睡眠剥夺的四天内,有80%的小鼠过早死亡。病理检测发现,长期睡眠剥夺会导致小鼠出现多器官功能障碍综合征(MODS,同时或相继并发2个及以上系统/器官的急性功能障碍或衰竭)。研究人员尝试应用此前一项果蝇睡眠剥夺实验结论,通过降低肠道活性氧(ROS,生物有氧代谢过程中的一种副产品)含量,避免小鼠产生多器官功能障碍综合征,然而结果表明,果蝇的生理机制无法运用在小鼠当中。

接下来,研究人员测量了小鼠在整个睡眠剥夺过程中27种促炎细胞因子和趋化因子的血清水平以及血液白细胞情况。结果显示,随着睡眠剥夺的进展,小鼠血液中的促炎细胞因子和趋化因子迅速积累,进入循环系统的中性粒细胞(非特异性免疫系统的重要组成部分)逐渐增多。研究人员随后对小鼠的促炎细胞因子信号通路进行抑制,发现这些小鼠在长期睡眠剥夺后仍然存活。

因此,研究人员得出结论,长期睡眠剥夺产生的多器官功能障碍综合征由细胞因子风暴综合征(CSS,一组代表多种炎症反应的紊乱性疾病,可导致器官损伤、发病和死亡)引起,不睡觉致死的真正原因是免疫系统的过度激活。

为了解具体是什么原因触发了CSS,研究人员对这些小鼠血脑屏障(BBB,循环系统和中枢神经系统之间的动态界面,受内源性生物钟调节)的生物物质流出进行了时程分析。结果显示,这些进行长期睡眠剥夺的小鼠昼夜节律振荡显著减弱,同时生物物质流出总体增强。

接着,研究人员为了进一步分析是哪些生物物质流出,使用探针检测小鼠大脑,发现PGD2在大脑内的累积显著增加,转运到外周循环系统的速度明显提高。随后,研究人员向小鼠体内注入PGD2受体1(DP1)激动剂,发现DP1激动剂增加了血液白细胞中中性粒细胞的比例和促炎细胞因子的水平。最后,研究人员通过药理学和遗传方法阻断PGD2和DP1的信号通路,发现小鼠因睡眠剥夺诱导所产生的炎症显著减少。因此研究人员得出结论:睡眠剥夺会增强PGD2的累积并使其穿过血脑屏障的流出增加,进而引发全身炎症。

睡眠质量低导致心理健康问题

事实上,由于繁重的工作量或社会压力,许多人的睡眠时间极短,甚至仅为每天所需睡眠量的三分之一。就此情况,研究人员又对另一群小鼠进行了每日4小时睡眠的限制方案。结果显示,每日睡眠量受到限制也会导致中性粒细胞增多。上述研究已经表明,循环系统的中性粒细胞增多会导致免疫系统过度激活,进而发全身炎症甚至死亡。

当地时间11月27日,一篇关于睡眠质量的文章《The science behind sleep habits and how college students can improve them》发表在《The State News》上。美国密歇根州立大学(Michigan State University)动物科学系助理教授Hanne Hoffmann在文中表示,规律睡眠以及睡眠质量同样重要,“如果每晚醒来三次,那么八小时的睡眠并没有用。”

“获得不间断睡眠的一种方法是避免任何可能导致睡眠减少的干扰。”Hanne Hoffmann说,“睡眠受到干扰可能会打破规律的睡眠模式,导致包括脾气暴躁、无法学习甚至健康障碍等一系列问题。”

据美国疾病控制与预防中心(CDC)研究,美国大学生失眠率为26.4%,至少60%的大学生睡眠质量较差。在这些失眠学生中,78.2%的人患有抑郁症,15.8%的人患有多动症。研究人员认为,这重申了在调查和治疗失眠、抑郁或多动症时,检查睡眠以及与精神和情绪相关的症状群的重要性。

研究人员表示,体力活动减轻了心理健康对失眠的影响。在患有多动症的学生中,每周运动2天及以上的学生比运动量较少的学生有更好的睡眠质量。因此,研究人员建议,学校应当进一步将校园体育活动作为学生心理健康和失眠管理策略的替代方案。

同时,研究人员发现,有兼职工作的学生失眠几率是没有兼职工作学生的2.10倍。研究人员认为,大学生对兼职工作的控制力较弱,但对自身工作的要求却很高,因此他们可能会普遍经历严重的睡眠困难。此外,学业和就业的双重要求也可能成为充足睡眠的结构性障碍。

Hanne Hoffmann说:“改善睡眠质量有四个步骤:遵守有规律的睡眠时间表、远离刺激性食物和饮料、调低灯光、手机和电脑的亮度以及放松大脑。”

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