现货型干细胞疗法临床显示可有效控制血糖水平，无需免疫抑制剂

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，目前全球糖尿病患者总数已超 5.37 亿，预计到 2045 年这一数字将达到 7 亿，并且每年有超 420 万人死于糖尿病及其并发症，糖尿病已经成为全球最主要的健康和经济负担之一。

糖尿病大体可分为 1 型糖尿病（T1D）和 2 型糖尿病（T2D），其中 T1D 患者约占糖尿病患者总数的 10％。现阶段，针对 T1D 的治疗大都依赖于外源胰岛素注射，然而这种方法需要长期治疗，并且还可能会出现低血糖等副作用，如何长效、精准、稳定地调控血糖是当今治疗糖尿病面临的一大挑战。

近日，由比利时布鲁塞尔自由大学糖尿病研究中心的科学家与再生医学公司 ViaCyte 研究团队组成的联合小组，基于一项临床试验发现，通过在 T1D 患者体内植入封装干细胞衍生 β 细胞的装置能够发挥血糖控制作用，为接下来采用这种植入装置治疗 T1D 提供了积极的临床数据支持。

（来源：Nature Biotechnology）

目前，这项研究成果已经以“Encapsulated stem cell–derived β cells exert glucose control in patients with type 1 diabetes”为题发表在Nature Biotechnology上。

此次临床研究的主导者之一、该论文的共同通讯作者Daniel Pipeleers是瑞典乌普萨拉大学荣誉博士，比利时皇家医学院院士。他自 1980 年起在布鲁塞尔自由大学担任教授，自 1990 年起成为布鲁塞尔自由大学糖尿病研究中心主任，该研究中心在 β 细胞生物学、病理学和治疗方面具备的专业知识，曾指导大量 T1D 早期诊断、预防和治疗的策略以及临床试验等。此外，Daniel Pipeleers 还是细胞治疗公司Beta-Cell的科学创始人。

▲图｜Daniel Pipeleers 医学博士（来源：Beta-Cell 公司官网）

优化后的植入装置可有效改善血糖控制

当人体的 β 细胞功能正常时，它们产生胰岛素以应对血糖升高（比如进食后）并维持正常血糖（比如在睡眠期间和两餐之间）水平；但若体内没有足够的 β 细胞产生胰岛素，血糖水平就难以实现调控，可能会导致一系列危及生命的并发症。

围绕 T1D 的治疗，研究人员开发出了一种新型疗法：他们基于人类多能干细胞定向分化能力并将其诱导分化为分泌胰岛素的 β 细胞，然后将封装这些细胞的装置植入 T1D 患者体内，产生胰岛素，实现长期治疗。需要注意的是，这种封装装置并非完全“密封”，其表面有一些穿孔可以让毛细血管向内生长以提高细胞存活率。

动物试验显示，在免疫受损的小鼠和大鼠的皮下组织中植入这种装置能够实现持久的血糖控制，随后，研究人员将这种植入装置开发成为一款名为“PEC-Direct”的产品。

▲图丨PEC-Direct 植入装置示意（来源：公司官网）

然而，在将其推进到临床阶段却遇到了挫折。此前，研究人员在使用 PEC-Direct 治疗 T1D 的临床研究中发现，胰岛素的供给量不足以获得临床益处。

具体而言，17 名患者中，部分患者在植入后 6 个月出现了阳性 C 肽水平（胰岛素的生物标志物），患者在目标血糖范围内的时间增加了 13%。尽管检测到 C 肽水平略有增加，但未达到 ≥0.1nmol l⁻¹（该数值被认为是具有代谢意义的阈值），意味着该植入装置并不能改善血糖控制，难以在临床获益。

而后，研究小组的重点转向了探索是否可以通过优化植入装置或植入策略来获得更好的疗效，并开展了一项开放标签、多中心、旨在优化细胞植入的 1/2 期临床试验（NCT03163511）。

▲图｜达到主要疗效终点患者 12 个月内血糖控制标志物等的相关变化（来源：Nature Biotechnology）

在此次临床试验研究中，他们展示了一个由 10 名 T1D 患者组成的研究组的 1 年随访数据，该研究组的植入装置（优化了膜穿孔密度和模式）包含了多出 2-3 倍的细胞剂量，每隔 3 个月通过膳食刺激的血浆 C 肽水平来检测 β 细胞功能，并通过连续血糖监测和胰岛素给药剂量来评估对血糖控制的影响。

在 10 名基线（检测不到血浆 C 肽）患者中，有 4 名在第 6 个月达到了可检测血浆 C 肽的主要终点，而且 4 名患者中有 3 名患者血浆 C 肽从第 6 个月起达到 ≥0.1nmol l⁻¹ 的水平，这与连续血糖监测的改善和胰岛素给药剂量的减少相关，表明优化后的植入装置具有血糖控制作用。

▲图｜患者植入 6 个月后装置封装的细胞组成（来源：Nature Biotechnology）

其中，血浆 C 肽最高的患者（达到 0.23 nmol l⁻¹）在第 12 个月时连续血糖监测的改善时间从 55% 增加至 85%。他们还对从患者身上取回的植入装置进行了定量分析，发现该患者在第 6 个月获得的 β 细胞质量为初始细胞质量的 4%，其占比（占所有细胞的 3%）要比 α 细胞质量（占所有细胞的 16%）低约五倍。

干细胞疗法有望实现“一次给药终身治疗”

胰岛素是人体处理葡萄糖（关键能量来源）所需的激素，胰岛素缺乏会导致人体内任何细胞都无法正常使用或储存葡萄糖。作为一种自身免疫疾病，T1D 又称为胰岛素依赖型糖尿病，其由于免疫介导的胰腺 β 细胞被破坏导致胰岛素缺乏而引发。

针对 T1D 患者的治疗，可以通过移植捐赠者的胰岛 β 细胞来自行产生胰岛素，然而接受移植的患者需长期服用免疫抑制药物防止排斥，而这又会导致患者免疫系统被削弱使其更易遭受免疫系统疾病甚至癌症的风险，长期服用免疫抑制剂以及供源短缺，因此临床上难以大规模开展。

早在上世纪 20 年代，研究人员就已经提纯了胰岛素并将其用于治疗糖尿病，百余年间造福了全球数以亿计的 T1D 患者，就现阶段而言，T1D 患者的传统治疗方法仍需要长期乃至终身注射胰岛素的方式来调控血糖。

随着再生医学的发展，干细胞疗法为 T1D 的治疗带来了新的思路，相较于传统通过终身注射胰岛素来调控血糖，干细胞疗法具有一次给药能为 T1D 患者提供长期稳定内源性胰岛素的潜力，有望实现“一次治疗终身治愈”的疗效。

（来源：公司官网）

目前，基于干细胞治疗糖尿病有多种策略，其共同点是产生新的功能胰岛细胞作为替代细胞分泌生产胰岛素。围绕糖尿病的治疗，成立于 2002 年的再生医学公司 ViaCyte 一直被业界寄予重望，其采用的便是人类胚胎干细胞（hESCs）来源的胰腺内胚层细胞（又称为胰腺前体细胞）。

该公司通过细胞重编程技术，将人类多能干细胞（CyT49）诱导分化为胰腺内胚层细胞（PEC-01），然后将其封装并植入到患者内产生胰岛素，而这，也正是此次 1/2 期临床试验所使用的植入装置 PEC-Direct。

▲图｜Vertex Pharmaceuticals 围绕 T1D 布局的产品管线（来源：公司官网）

2022 年 7 月，Vertex Pharmaceuticals宣布以3.2 亿美元收购 ViaCyte 公司，并获得其包括 PEC-Direct 在内的 3 个治疗糖尿病的在研产品。目前，Vertex Pharmaceuticals 围绕 T1D 布局了 2 条产品管线（VX-880 和 VX-264），这两条管线现阶段均正在开展 1/2 期临床试验。

据了解，VX-880 是一种用于治疗 T1D 患者的研究性同种异体干细胞衍生的胰岛细胞疗法。今年 6 月，Vertex Pharmaceuticals公布了 VX-880 治疗 1 型糖尿病 1/2 期临床研究结果：临床试验中 6 名患者接受治疗后都表现出“内源性胰岛素分泌”，并在减少或消除胰岛素使用的同时血糖水平均有所改善，同时随访超过 90 天的患者在评估期内均未报告严重低血糖事件，达到了临床试验的主要终点。

而 VX-264 其实是一种细胞疗法和医疗器械的组合，其采用了与 VX-880 同样的胰岛细胞（PEC-01），区别在于这些细胞被封装在一种专用的免疫保护装置中，在保护细胞免受身体免疫系统攻击的同时能够释放细胞产生的胰岛素，由于不需要使用免疫抑制剂，该疗法将拓展研究性治疗可能覆盖的 T1D 患者群体。

事实上，ViaCyte 研究团队围绕 PEC-Direct 产品的开发可谓一波三折，其早在 2014 年的首次临床试验以失败告终，时隔 7 年后的试验结果依然不尽人意，现如今这一局面迎来了转机，此次 1/2 期临床试验显示出了可以控制血糖的积极疗效，或将为后续临床试验的顺利开展乃至未来的获批上市带来推动作用。

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