JACS：端炔的还原偶联构建烯丙基醇

端炔的氢-烷基化反应是制备具有不同取代模式二取代烯烃的有效方法。目前，Gojko Lalic课题组已经开发了几种催化氢-烷基化反应，通过两个关键步骤实现了E-烯烃的合成：1）高区域选择性和非对映选择性地实现烯基铜中间体；2）烯基铜中间体立体选择性地与一系列烷基亲电试剂反应。这一策略成功的关键在于要确定具有足够反应活性的烷基亲电试剂来克服烯基铜络合物相对较低的反应性，但其不与铜氢络合物反应（Scheme 1a）。

烯丙基醇是生物活性分子中的重要结构单元。基于作者对扩展氢-烷基化方法的兴趣，作者认为端炔可以通过氢-铜化反应得到烯基铜中间体，并与合适的亲电试剂反应，以反马氏选择性得到烯丙基醇产物（Scheme 1b）。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

α-卤代硼酯6可以作为羰基亲电试剂的等价物，它们可以直接由醛和酮来合成。6可以通过与烯基有机金属试剂5的交叉偶联后原位氧化得到烯丙基醇（Scheme 2a）。而有机金属化合物的关键交叉偶联过程可以通过两种不同的机理进行：离子机理和自由基机理（Scheme 2b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

烯基铜络合物既具有亲核性又能与活化的有机卤化物进行SET还原。因此，其与α-卤代硼酯的偶联既可以通过离子机理也可以通过自由基机理实现。这为将α-卤代硼酯的独特反应性与已建立的炔烃氢-铜化反应相结合创造了机会。最近，美国华盛顿大学（University of Washington）Gojko Lalic课题组发展了端炔与α-卤代硼酯的还原偶联反应和原位氧化串联，高立体专一性和区域选择性地实现了一系列E-烯丙基醇的合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，DOI: 10.1021/jacs.3c06963（Scheme 3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以α-氯代硼酯11和端炔12作为模板底物对反应进行了尝试和条件筛选（Table 1）：当使用11（1.0 equiv），12（1.5 equiv），IPrCuCl（10 mol%），TMCTS（1.5 equiv），LiOi-Pr（2.0 equiv），在甲苯中，45°C反应12小时，可以以88%的GC产率得到烯丙基硼产物13（entry 1）。

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随后，作者对此转化的底物适用范围进行了探索（Table 2）。实验结果表明，不同取代的端炔和α-氯代硼酯均具有良好的兼容性，通过还原偶联和原位氧化串联，以中等至良好的产率得到相应的烯丙基醇产物14-51。总的来说，作者通过粗反应混合物的1H NMR谱中仅观察到烯丙醇的E-式异构体。而使用GC对样品进行仔细分析得出E/Z比大于200:1。遗憾的是，此体系对邻位取代的芳炔、含强配位基团的炔以及α-碳芳基或烯基取代的α-氯代硼酯不兼容。

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接下来，作者利用烯基铜络合物58与α-氯代硼酯11进行化学计量实验，可以以94%的产率得到烯丙基硼产物36（eq 1）。此结果表明反应中包含烯基铜中间体，并且其可以与α-氯代硼酯反应。

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紧接着，作者由对反应中可能存在的α-烷氧基硼酯中间体进行了研究（Scheme 4）。如作者所预期的，LiOi-Pr与α-氯代硼酯11在45℃C下反应，可以以31%的产率生成α-异丙氧基硼酯59（Scheme 4a）；此外，当使用α-异丙氧基硼酯59作为底物进行催化反应时，12 h后仍有87%的产物剩余（Scheme 4b）。整体来讲，α-异丙氧基硼酯不可能为该反应的中间体。

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接下来，作者探索了烯基铜中间体与亲电试剂反应的反应机理。Scheme 5a展示了一种涉及烯基铜中间体对α-氯代硼酯的SET还原自由基机理。通过自由基钟实验（Scheme 5b）和自由基捕获实验（Scheme 5c），作者得出反应中应该不涉及自由基中间体。同时，作者在Scheme 6a又提出了离子型反应机理。且通过控制实验（Scheme 6b），作者得出在硼化和立体专一性的1,2-金属迁移过程中会涉及离子型反应机理。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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在确定了离子型反应机理后，作者又试图通过化学计量反应寻找证据支持硼络合物的形成（Scheme 7）。通过11B NMR分析，作者得出α-氯代硼酯的反应中涉及可逆的硼络合物形成过程。

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基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理（Scheme 8）：首先，烷氧化铜与硅烷通过转金属化反应生成铜(III)氢物种，随后通过端炔的氢-铜化反应生成烯基铜络合物V。接下来，烯基铜络合物V与α-氯代硼酯加成生成硼络合物VII。最后，硼络合物VII通过1,2-金属迁移和原位氧化得到相应的烯丙基醇产物。

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最后，作者利用一系列手性α-氯代硼酯参与反应，以65-85%的产率，93-99% ee，高立体专一性地合成了一系列手性烯丙基醇产物（Table 3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：美国华盛顿大学Gojko Lalic课题组发展了端炔与α-卤代硼酯的还原偶联反应和原位氧化串联，高立体专一性和区域选择性地实现了一系列E-烯丙基醇的合成。该反应具有广泛的官能团兼容性和底物适用范围，为使用烯基锂和格氏试剂与α-氯代硼酯的化学计量烯基化反应提供了补充。此外，该转化是立体特异性的，可以以高度选择性实现手性烯丙醇的合成。机理研究表明反应经历了炔的氢-铜化以及烯基铜中间体与α-氯代硼酯的交叉偶联。

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