Angew：“烯酮”的构建新方法

α,β-不饱和酮（烯酮）是一种被化学家们广泛使用的关键官能团，因为它们可以经历一系列转化，如1,2-加成、共轭加成和Diels-Alder反应等。除了它们的合成用途外，烯酮骨架还广泛存在于众多天然产物和生物活性化合物中，包括dexamethasone, adenanthin和hypothemycin等（Figure 1a）。此外，烯酮还可以作为一种强效的迈克尔受体，与多种亲核试剂发生反应，这通常是其展现出生物效应的关键机制。目前，烯酮已应用于蛋白质的位点选择性聚乙二醇化，该技术在市售药物中变得越来越重要，包括在制备CoVid疫苗中已得到应用（Figure 1b）。因此，发展新的合成策略来更方便的获取烯酮至关重要。最近，英国布里斯托大学（University of Bristol）Varinder K. Aggarwal课题组发展了将硼酯直接转化为烯酮的新方法，其使用市售的甲氧基联烯作为三碳合成子来实现转化。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.,2023, DOI: 10.1002/anie.202312054上（Figure 1d）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以商业可得的甲氧基联烯1和频哪醇硼酯2a作为模板底物进行反应探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当首先使用1(0.38 mmol), n-BuLi (0.35 mmol)在THF中, −40°C反应。随后加入2a(0.25 mmol), 在THF (0.3 mL)中−40 °C反应, 并在−78 °C下加入AcOH (0.63 mmol), 室温搅拌30 min；接下来，在反应中加入NaBO3•4H2O (0.5 mmol, 2.0 eq)，室温反应2 h，可以以89%的产率得到烯酮产物4a（Table 1, entry 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对此转化的底物适用性进行了考察（Scheme 1a）。实验结果表明不同取代的硼酯在此体系中均展现出良好的兼容性，以中等至良好的产率得到相应的烯酮产物4a-4t。值得注意的是，包括menthol、cholesterol、isopinocampheol等在内的一系列生物活性分子骨架均可兼容。此外，此转化可以放大至克级规模而产率不受影响，证明了此转化的实用性。

此策略还可以应用于苯基取代的甲氧基联烯。在最优反应条件下，5可以以59%的产率，1:1.7的E/Z选择性得到烯酮产物7。由于质子源在接近联烯的两个面时会遇到完全不同的空间环境，因此当作者使用更大立体位阻的化合物B作为质子源时，可以以66%的产率，<1:50的E/Z选择性得到烯酮产物7。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者认识到当使用亲电试剂替代质子源来触发联烯基硼络合物中间体的1,2-迁移可以显著扩大反应的范围，从而获得更多官能团化的烯酮（Scheme 2a）。包括Eschenmoser盐、tropylium、benzodithiolylium、PhSCl、PhSeCl、Selectfluor等亲电试剂均可兼容，以43-68%的产率得到相应的α-取代烯酮产物8a-8f。此外，作者发现碘和碱的使用可以以79%的产率得到碘缩醛9（Scheme 2b），这是由甲氧基烯中间体经Zweifel烯基化和碘甲氧基化得到的。令人高兴的是，9可以通过酸介导的二甲基缩醛水解转化为碘酮8g。或者可以从9中消除碘得到端炔10，然后水解成炔酮11。端炔10可以经历铜催化的氢-硼化得到不稳定的烯基硼中间体，并经历随后的Suzuki偶联以两步49%的产率得到缩醛产物12。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，为了证明此方法的实用性，作者对大环内酯类化合物10-deoxymethynolide进行了全合成（Scheme 3）。利用商业可得的对映体纯起始原料(S)-Roche酯13，通过TBS保护、DIBAL-H还原、Mitsunobu反应、锂-硼化反应等过程得到硼酸酯20。随后，20经历同系化、脱硅基保护、Dess-Martin氧化、Pinnick氧化、Yamaguchi酯化以及Grubbs II烯烃复分解等过程以14步，34%的总产率实现了10-deoxymethynolide30的合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：英国布里斯托大学Varinder K. Aggarwal课题组发展了一种高效的一锅法策略将硼酯转化为烯酮。该策略使用商业可得的甲氧基联烯作为合成砌块，以中等至良好的产率实现一级、二级和三级硼酯的转化。除了利用质子介导反应生成单取代烯酮外，硼烯基中间体络合物还可以与一系列亲电试剂反应生成α-取代烯酮，大大扩大了此过程的应用范围。最后，作者利用该方法实现了10-deoxymethynolide的14步全合成，证明了此转化的实用性。

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