美国首次发现“吸血鬼”病毒，竟源自本科生的课程，为抗病毒药物开发带来新见解

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

你是否曾经想过，让你感冒的病毒是否也会感染病毒自己？是的，病毒确实也会“生病”。更妙的是，正如因果报应一般，罪魁祸首竟然是其他病毒。

当病毒入侵细胞后，它要么进入休眠状态，要么立即开始复制。在复制时，病毒基本上占领了细胞的分子工厂，制造了大量自我复制，然后冲出细胞，释放新的病毒。

有时候，当病毒进入细胞后，会发现这里已经是另一个休眠病毒的家。此时，它们就要开始争夺细胞控制权的战斗，任何一方都可能获胜。但有时候，病毒进入细胞后会发现一个令人震惊的事实——一个病毒正在等待“捕食”进入细胞的病毒。这种病毒之间的关系（卫星病毒与辅助病毒）其实并不罕见，

然而，一项最新研究发现了一种前所未见的全新现象—— 一种病毒“咬”在另一种病毒的“脖子”上，就像神话中的“吸血鬼”那样。

近日，马里兰大学巴尔的摩分校的Ivan Erill团队在The ISME Journal期刊发表了题为：Simultaneous entry as an adaptation to virulence in a novel satellite-helper system infecting Streptomyces species 的研究论文。

该研究首次观察到并描述了一种全新的病毒关系——一种卫星病毒始终依附在辅助病毒的“脖子”上（病毒衣壳与尾部连接处）。研究团队表示，该研究发现的卫星病毒MiniFlayer进化出了一个短小的附肢，使其能够像吸血鬼一样“咬”在助手病毒MindFlayer的“脖子” 上。

这种卫星病毒-辅助病毒之间的复杂、相互交织、甚至具有掠夺性的关系，有可能为抗病毒治疗开辟新的途径。

论文第一作者Tagide deCarvalho表示 ，当看到这种现象时，我简直不敢相信。因为之前没有人见过噬菌体 （抑或是任何其他病毒） 附着在另一个病毒上。

众所周知，病毒没有细胞结构，也缺乏细胞器，必须依赖宿主细胞完成自己的生命周期。而有一些病毒不仅要依赖宿主细胞，还要依赖辅助病毒来帮助构建其衣壳或复制基因组，即所谓的卫星病毒，例如，常用于基因治疗的腺相关病毒（AAV）就属于卫星病毒，其依赖于腺病毒的辅助。这种病毒关系 要求卫星病毒和辅助体至少暂时彼此接近，但到目前为止，还没有已知的卫星病毒是真正附着在辅助病毒上。

早在1973年，科学家就发现了“卫星病毒”的存在，当时在研究P2噬菌体时发现，感染p2噬菌体的细菌中经常出现两种噬菌体——P2噬菌体和P4噬菌体。

进一步研究显示，P4噬菌体是一种温和的病毒，它利用自身的整合基因，将自己的基因组整合到宿主细胞（细菌）的基因组中，并处于休眠状态。而当P2噬菌体感染一个已经携带P4噬菌体的细菌时，潜伏的P4噬菌体迅速“苏醒”，并利用P2噬菌体的遗传指令制造数百个自己。科学家将这种P4噬菌体这种需要依赖其他病毒的病毒成为卫星病毒，将P2噬菌体这种病毒成为辅助病毒。

在最初的观察之后，Ivan Erill实验室的研究生和论文的共同第一作者Elia Mascolo分析了卫星病毒、辅助病毒和宿主的基因组，以进一步揭示这种前所未见的病毒关系。

他们发现，这种被称为MiniFlayer的卫星病毒，竟然没有整合基因，这也是第一个已知的没有整合基因的卫星病毒。因此，它们不能整合到宿主细胞基因组中，所以它们 每次进入宿主细胞时必须靠近辅助病毒（研究团队将其称为MindFlayer）才能生存。研究团队认为，这种附着关系才能保证它们同时进入细胞内。生物信息学分析显示，它们之间可能已经协同进化了一亿年之久。

实际上，这种开创性发现很容易被忽略。该项目始于一个针对本科生的调查性课程，他们从环境样本中分离噬菌体，并进行基因测序，然后使用生物信息学工具分析结果。然而，测序结果显示，来自马里兰大学巴尔的摩分校的样本中含有预期噬菌体之外的污染，他们从土壤中分离的疮痂病链霉菌（Streptomyces scabies）的噬菌体中有一个小序列与任何已知的噬菌体都不匹配。于是，Ivan Erill等人再次进行了分离和测序，并得到了相同的结果。 然后，研究团队使用透射电子显微镜进行观察，发现了这种特殊的病毒关系。

尽管研究人员在几乎每个生命领域都发现了卫星病毒-辅助病毒系统，但这对生物学的重要性仍然没有得到充分认识。卫星病毒对其辅助病毒有直接影响，通常会使辅助病毒“残废”，但有时又会使它们成为更有效的“杀手”。然而，这可能是卫星病毒-辅助病毒系统对生物学最微不足道的贡献。

卫星病毒和辅助病毒之间也参与了无休止的进化军备竞赛。卫星病毒进化出新的方法来利用辅助病毒，而辅助病毒则进化出对策来阻止它们。由于双方都是病毒，这场自相残杀的战争的结果带来了令人感兴趣的东西——抗病毒药物。研究团队表示，对卫星病毒-辅助病毒之间的这种复杂、相互交织、甚至具有掠夺性的研究，例如MiniFlayer附着在器助手病毒MindFlayer脖子上的能力，有可能为抗病毒治疗开辟新的途径。

更重要的是，最近的研究表明，许多被认为是在细菌中进化而来的抗病毒系统——例如用于基因编辑的CRISPR-Cas9系统，可能起源于噬菌体及其卫星病毒。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41396-023-01548-0