中科院1区思路分享：蒙药二味杜仲汤对CIA大鼠类风湿性关节炎合并骨质疏松的改善作用

【写在前面】：本期推荐的是由广东医科大学生理系附属医院广东省天然药物研发重点实验室药理学系等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF7.9）的一篇文章，揭示Tubson-2二味杜仲汤对CIA大鼠类风湿性关节炎合并骨质疏松的改善作用。近期咨询类风湿关节炎较多，本期特意分享一篇1区文献。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Tubson-2 decoction ameliorates rheumatoid arthritis complicated with osteoporosis in CIA rats involving isochlorogenic acid A regulating IL-17/MAPK pathway

背景

骨质疏松症（OP）被认为是类风湿性关节炎（RA）的主要合并症之一，是脆性骨折的原因之一。然而，目前还没有有效的治疗RA合并OP的方法。Tubson-2汤（TBD）是一种蒙药，也称为二味杜仲汤，已被证明对绝经后骨质疏松症（PMOP）具有预防作用。TBD对RA诱导的OP的预防作用，以及负责的生物活性化合物和潜在机制仍有待阐明。

客观的

探讨TBD在体内对RA诱导的OP的影响，并在体外阐明TBD的有效成分异绿原酸A（ICA）的作用机制。

方法

为了评估TBD的抗关节炎和抗骨质疏松作用，我们在胶原诱导的关节炎（CIA）大鼠中进行了H&E应变和藏红O/快绿、TEM、免疫组织化学（IHC）、骨组织形态计量学、显微CT成像和生物力学测试。使用网络药理学和分子对接鉴定了TBD中的活性成分。该鉴定得到了体内IHC测定的支持，并在TNF-α处理的MH7A细胞和/或LPS暴露的RAW264.7细胞中使用qRT-PCR、蛋白质印迹和SEM分析进一步证实。

后果

口服TBD减轻了CIA大鼠关节炎和骨质减少以及骨质量差的严重程度。此外，TBD和阳性对照雷公藤多苷（TG）在减少滑膜和踝关节炎症方面表现出相似的效果。它们在改善骨丢失、微结构和整体骨质量方面也很有效。TBD降低了CIA大鼠滑膜中MMP13、IL-17和p-JNK蛋白的表达。在MH7A细胞和RAW264.7细胞中，经筛选的ICA通过下调IL-17信号传导抑制TNF-α或LPS触发的炎症反应，涉及MMP13、IL-1β、IL-23和IL-17，以及MAPK通路，包括p-ERK、p-JNK和p-P38。此外，ICA在体外以剂量依赖的方式阻止破骨细胞分化和骨再操作。

结论

本研究首次证明TBD可能通过ICA下调IL-17/MAPK信号通路对RA诱导的OP发挥干预作用。我们的研究结果为该领域的进一步研究提供了宝贵的见解。

图文摘要

【前言】

类风湿性关节炎（RA）是一种以滑膜炎性增生、进行性软骨和骨破坏为特征的慢性自身免疫性疾病。一般来说，RA会导致关节周围骨质减少和全身性骨丢失，从而增加骨质疏松症（OP）的风险。OP是RA的主要合并症，由一系列与骨炎症作用相关的有害过程引起。严重的后果是，RA患者易患脆性骨折，OP的患病率约为30%，绝经后妇女的患病率高达50%。目前，RA有多种治疗选择，尤其是生物抗风湿药物。然而，没有一种药物对RA合并OP普遍有效，关于OP疗法在RA专利中的流行病学的直接证据有限。一项长期研究指出，在接受抗骨质疏松药物治疗的RA患者中，只有16.9%的RA患者接受了双磷酸盐治疗，三分之二的RA患者没有受到OP的保护。因此，在RA的临床管理中，应尽早考虑OP的预防和治疗。

蒙药吐蕃二号汤（Tubson-2，TBD），又称二味杜仲汤，是一种由“蓝刺头”和“杜仲”组成的传统药物。 TBD已被记录在经典的《蒙医金柜》中，作为蒙药治疗绝经后骨质疏松症（PMOP）的基本处方。临床试验表明，TBD或Tubson-2胶囊由于改善骨密度（BMD）、骨痛、血清钙和磷，对PMOP表现出有效的预防作用。此外，已发现TBD或Tubson-2胶囊可抑制去卵巢大鼠和/或d-半乳糖诱导的衰老大鼠雌激素受体β、无机元素、骨密度以及骨微观结构和生物力学特性的降低。几项研究已经证明了ELT和EUO在各种关节相关疾病模型中的潜在益处。例如，ELT已被证明可以预防兔膝骨关节炎模型中的软骨损伤（与RA不同），改善二甲苯诱导的耳肿胀小鼠模型中的炎症反应，并减轻创伤性骨关节炎患者的临床症状。另一方面，已发现EUO可预防胶原诱导的关节炎（CIA）大鼠模型中的免疫炎症和关节破坏，以及对抗LPS诱导的RAW 264.7细胞中的炎症。然而，目前尚不清楚TBD是否能减轻RA的发作和进展以及随之而来的OP的发展。

【结果部分】

1.TBD对CIA大鼠体重、关节炎临床表现及相关脏器系数的影响。

2.TBD对CIA大鼠踝关节炎症特性的影响。

3.TBD对CIA大鼠滑膜形态学变化的影响。

4.TBD对CIA大鼠骨量、微结构和生物力学特性的影响。

5.TBD对CIA大鼠骨代谢的影响。

6.异绿原酸A（ICA）可能通过调节IL-17/MAPK途径成为TBD的重要活性成分。

7.CIA大鼠免疫组织化学分析的验证。

8.ICA减弱TNF-α诱导的与抑制IL-17/MAPK通路有关的炎症反应。

9.ICA以剂量依赖的方式抑制破骨细胞分化和骨再操作。

10.ICA抑制LPS诱导的炎症参与下调IL-17/MAPK通路。

11.图文摘要。蒙药Tubson2号汤由蓝刺头”和“杜仲”组成，对CIA大鼠同时具有抗骨质疏松和抗关节炎的作用。本质上，异绿原酸A（ICA）作为TBD两种草药的相互活性化合物，通过下调IL-17/MAPK信号通路，减弱MH7A细胞和/或RAW264.7细胞中TNF-α和LPS引发的炎症反应和破骨细胞分化。提示ICA可能作为一种有效的候选药物，在未来进一步开发治疗RA伴OP的药物。

【结论与讨论】

总之，我们的研究首次证明了TBD对RA诱导的OP的抑制作用，并阐明了CIA大鼠IL-17/MAPK信号通路调控的潜在机制。我们的研究结果表明，TBD可能靶向MAPK途径，ICA可能是TBD抗关节炎和抗骨质疏松作用的关键活性成分。这项研究为进一步探索ICA作为RA背景下OP新治疗策略的潜力提供了重要的认识。

注：本文原创表明为原创编译，非声张版权，侵删！

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