南京农业大学陈康/朱映光课题组Org. Lett.：光诱导铜催化1,4-杂芳基迁移/汇聚式不对称远程炔基化反应

导语

手性炔烃不仅是许多天然产物和药物分子中关键的结构单元，同时也是重要的有机合成中间体（图1a）。因此发展高效的合成方法构建手性炔类化合物一直是有机化学家们关注的热点。近年来，刘心元、张国柱等课题组在消旋亲电试剂与端炔的原位汇聚式不对称Sonogashira偶联反应领域做出了开创性工作（图1b），但是如何实现远程不对称炔基化反应的区域选择性和对映选择性控制仍然非常具有挑战性。近日，南京农业大学陈康/朱映光课题组采用基团迁移策略，实现了消旋底物的汇聚式不对称远程炔基化反应，相关成果发表在Organic Letters上 (Org. Lett.2023, 25, 7739–7744)。

前沿科研成果

光诱导铜催化1,4-杂芳基迁移/汇聚式不对称远程炔基化反应

1,n-基团迁移（n>2）反应为有机分子骨架的编辑与重组提供了一种有效途径，利用基团迁移策略可以高效构建传统方法难以合成的复杂结构。目前，已报道的1,n-基团迁移/远端官能团化反应主要局限于非对映选择性反应（图1c）。采用消旋底物的1,n-基团迁移来实现汇聚式不对称远端炔基化反应，则同时面临高效控制区域选择性和对映选择性的难题。

图1. 光诱导铜催化1,4-杂芳基迁移/汇聚式不对称远程炔基化反应（来源：Org. Lett.）

作者团队一直致力于发展1,n-基团迁移/不对称官能团化反应（Chem. Commun.2022, 58, 13353–13356）。在本文中，作者采用一价铜催化剂和金鸡纳碱衍生的手性配体，可见光驱动端炔与消旋羧酸NHPI酯的1,4-杂芳基迁移/立体汇聚式远程炔基化反应，高区域选择性和对映选择性构建了一系列杂芳基取代的手性炔类化合物（图1d）。反应过程中涉及了非手性C(sp3)-C(sp2)键的断裂和手性C(sp3)-C(sp)键的生成，从而完成底物分子骨架的手性重组。手性配体配位的铜催化剂既充当光催化剂参与可见光诱导的单电子转移氧化还原过程，同时又充当不对称Sonogashira型偶联反应的催化剂。

表1. 反应条件筛选（来源：Org. Lett.）

首先，作者以杂环取代的NHPI酯1a和苯乙炔2a作为模板底物，对反应条件进行了筛选（表1）。经过对催化剂、配体、溶剂等反应参数的筛选，最终确定该反应的最优反应条件为：NHPI酯1a(0.15 mmol)，苯乙炔2a(0.10 mmol)，溴化亚铜 (10 mol%)和金鸡纳碱衍生的手性配体L2(12 mol%)，在DMF (2 mL)溶剂中，25℃氮气氛围及18 W 蓝色LED灯光照条件下，能以80%的收率和90%的ee值得到杂环取代的手性炔类化合物3a。控制实验表明，铜催化剂、手性配体、碱以及光照对于目标产物的生成都是不可或缺的。

在优化的反应条件下，首先对杂环取代的NHPI酯底物的适用范围进行了考察（如图2所示）。该反应具有良好的官能团兼容性，带有不同电性和位阻取代基的NHPI酯底物均能以良好至优秀（81%-99% ee）的对映选择性得到远端炔基化产物（3a-3p）。除了苯并噻唑基以外，其它基团如苯并噁唑（3q和3r）、噻唑（3s）、嘧啶（3t）与氰基（3u）也能够顺利参与基团迁移/汇聚式不对称远端炔基化反应。

图2. NHPI酯底物拓展（来源：Org. Lett.）

作者接下来对端炔底物的普适性进行了考察（图3）。多种芳基炔（4a-4k）、杂芳基取代炔（4l和4m）和烷基炔（4n-4q）均能以中等到良好的收率（38%-85%）和良好的对映选择性（84%-93% ee）得到目标产物。此外，该反应也能被应用于托品酮（4r）和氯贝特（4s）衍生物的后期修饰中。

图3. 端炔底物拓展（来源：Org. Lett.）

为了进一步考察该方法的实用性，作者对产物4n进行了衍生化反应（图4）。以RuCl3作为催化剂，高碘酸钠作为氧化剂，4n能够被氧化生成手性羧酸5。在氟化钾的存在下，产物4n可以脱掉硅基保护基，得到手性端炔化合物6。随后，化合物6通过与叠氮化物的[3+2]环加成反应可以得到手性三氮唑化合物7。此外，化合物6也可以发生Sonogashira偶联反应，得到薄荷醇衍生的炔烃8。值得注意的是，上述转化反应中产物的手性均能得到很好的保持。

图4. 手性炔产物衍生化反应：(a) RuCl3 (5.0 mol %), NaIO4, CCl4/CH3CN/H2O (2:2:3, v/v/v), rt, 4 h; (b) KF, MeOH, rt, 36 h; (c) CuTc (10 mol %), TsN3, toluene, 36 h; (d) Pd(PPh3)2Cl2 (1.0 mol%), CuI (3.0 mol %), ArI, Et3N/THF, 60 °C, 12 h.（来源：Org. Lett.）

为了深入了解杂芳基迁移/不对称远端炔基化反应的历程，作者进行了反应机理研究。加入自由基捕获剂TEMPO能够完全抑制产物3a的生成，并且TEMPO捕获产物9也被成功分离，表明反应可能经历自由基历程（图5a）。手性配体L2的缺失导致产物3a无法生成，表明L2对能被可见光激发的手性铜催化物种的生成至关重要（图5b）。交叉试验表明基团迁移是发生在分子内的过程（图5c）。开关灯实验不支持自由基链式反应历程（图5d）。荧光淬灭实验表明可见光催化循环起始于反应底物1a对激发态一价铜催化物种的氧化淬灭（图5e）。

图5. 反应机理研究（来源：Org. Lett.）

根据以上机理研究结果，作者推测反应经由以下历程（图6）。首先，铜催化剂、手性配体L2和端炔在碱的存在下形成手性炔基铜物种I，随后I在蓝光的照射下生成激发态炔基铜物种II。II与NHPI酯底物1发生单电子转移，再经历脱羧得到烷基自由基A和二价铜物种III。烷基自由基A经历分子内1,4-杂芳基迁移得到更稳定的苄基自由基B。最后，自由基B与二价铜物种III反应得到不对称远端炔基化的目标产物，同时实现一价铜催化物种的再生。

图6. 反应机理（来源：Org. Lett.）

总结

作者采用可见光诱导铜催化1,4-杂芳基迁移策略，实现了消旋NHPI酯类化合物的汇聚式不对称远程炔基化反应。该反应具有良好的区域和对映选择性控制，条件温和，官能团兼容性好。所得到的手性炔产物能够转化为多种其它手性化合物。该方法为有机分子骨架的手性重组提供了新颖的途径。

该工作近期发表在Organic Letters上 (Org. Lett.2023, 25, 7739–7744)，南京农业大学理学院博士研究生淳建林为第一作者，南京农业大学理学院陈康副教授、朱映光教授为共同通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金项目，江苏省自然科学基金项目以及江苏省“333高层次人才培养工程”的资助。

教授简介

陈康，博士，副教授，硕士生导师。2015年博士毕业于北京大学，师从施章杰教授。随后在德国雷根斯堡大学König教授课题组和西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Muñiz教授课题组从事博士后研究。2020年加入南京农业大学理学院。主要研究方向为可见光与金属催化合成方法研究。目前主持国家自然科学青年基金和江苏省自然科学基金项目。

朱映光，博士，教授，南京农业大学理学院博士生导师。江苏省“333高层次人才培养工程”中青年学术技术带头人。2010年6月博士毕业于华东师范大学，师从胡文浩教授。2010年10月至2015年2月在美国科罗拉多州立大学史一安教授课题组从事博士后研究。2015年3月作为南京农业大学高层次人才引进全职回国工作。主要从事有机合成新方法研究（不对称催化合成、自由基化学、光催化绿色有机合成）；采用药物设计技术和化学手段，基于靶标的药物分子合理设计、合成和药效评价。主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省农业科技自主创新资金项目（江苏产业关键核心技术攻关项目）、南京农业大学引进人才启动基金、制药企业合作研究项目等9项科技项目。已在重要学术杂志上发表论文40余篇，获批国家发明专利5件。

个人主页：https://cos.njau.edu.cn/info/1074/1236.htm

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