2023 ASN刘必成教授专访｜SGLT2抑制剂对糖尿病和非糖尿病患者肾脏获益的研究进展解析

慢性肾脏病(CKD)是21世纪全球共同关注的一种严重影响人们生活的公共卫生问题，其发病率及病死率星逐年上升趋势。若不及时干预，CKD可能会进展为终末期肾脏病并进入肾脏替代治疗 1 。目前迫切需要寻找有效手段来阻止或延缓CKD的发展。随着钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)相关大型临床研究结果的陆续公布，其在减缓CKD进展方面的新作用受到了广泛重视。

在本届美国肾脏病学会（ASN）年会Kidney Week 2023上，SGLT2i相关研究硕果累累。为了更好地解读研究结果，分享CKD患者治疗管理的最新实践，本期特邀东南大学医学院刘必成教授接受专访，本文整理访谈精要，与读者共享。

专家简介

刘必成 教授

• 现任：东南大学医学院院长，东南大学肾脏病研究所所长，东南大学首席教授（二级），主任医师，博士生导师

• 兼任：中华肾脏病学会副主任委员，国际肾病学会Fellowship委员会委员，东北亚肾病学会委员，中国肾脏生理学会副主任委员，中国研究型医院学会肾脏病分会副主任委员，华东肾病协会主任委员，Frontier Physiol副主编等学术职务

• 荣誉：享受国务院政府特殊津贴，国家卫计委突出贡献中青年专家，江苏省突出医学成就奖获得者，江苏省首批卫生领军人才

• 研究方向：慢性肾脏病发生机制及诊治新技术研究，主持国家重点研发计划、国家自然基金重点、重大国际合作等课题30余项

• 发表著作：累计发表中英文论文560余篇，其中SCI收录论文230多篇，总IF>2100，主编中英文著作8部，副主编、参编著作50部

• 获奖成果：国家科技进步二等奖1项，教育部自然科学一等奖等省部级科技成果一等奖3项，二等奖3项，其他成果奖11项，申请国家发明专利12项，授权专利7项，多次入选Elsevier全球高被引科学家和全球顶尖临床科学家

Q1：既往SGLT2i的CKD研究分析已证实，在不同病因CKD中获益均一致。在这次ASN上，EMPA-KIDNEY再次证实SGLT2i可降低无论何种病因的肾脏终点，对于这种广泛病因的CKD获益该如何解读？

刘必成教授

SGLT2i作为糖尿病肾病和CKD管理的一个重要的新型药物，近些年来一系列大型随机对照(RCT)试验的相继发布，对临床实践理念、规范和标准的革新，起到了积极的推动作用。DAPA-CKD是首个SGLT2i在广泛CKD人群[无论是否合并2型糖尿病(T2DM）]的肾脏终点研究。结果表明，达格列净在标准治疗的基础上，可显著降低主要研究终点（eGFR持续下降≥50%, 终末期肾病,肾病死亡或心血管死亡）风险39%（HR 0.61，95% CI 0.51-0.72，P<0.001)2。本次大会上EMPA-KIDNEY研究相关恩格列净结果的发表，为CKD患者使用此类药物增添了新的证据，研究结果发现，恩格列净可降低肾脏疾病进展的风险，并降低eGFR水平，这一结果在不同病因导致的CKD患者中相似3。综合上述研究结果来看，无论是否合并T2DM，SGLT2i均可降低CKD患者肾脏终点事件发生风险，降低蛋白尿水平。这些研究结果提示糖尿病状态并不会影响服用 SGLT2i的获益。

Q2：相关研究分析发现，SGLT2i改善了心肾终点临床预后。相关循证证据表明：在硬终点上不合并T2DM的CKD人群获益更多，但在同一个研究中降低蛋白尿上，合并T2DM的CKD人群更多，您如何看待这一现象？

刘必成教授

在伴有和不伴有T2DM的CKD患者中，SGLT2i达格列净显著降低蛋白尿，T2DM患者的相对降低幅度更大，这一结果是非常有意义的。本次ASN大会上发表的DAPA-CKD亚组分析结果显示，治疗4个月，达格列净降低合并T2DM的CKD患者UACR(校正安慰剂后)35.7% (95% CI 29.0-42.5)，不合并T2DM的CKD患者的UACR降低19.7% (95% CI 10.6-28.8)，两治疗组间个体差异较大4。达格列净对伴有或不伴有T2DM的CKD患者临床结局(CKD进展、心血管死亡或心力衰竭住院和全因死亡)的影响相似，但对UACR的影响不同，这表明达格列净对CKD患者的部分保护作用可能是通过与减少蛋白尿无关的途径介导的。未来还需要更多研究来进一步分析SGLT2i的肾脏保护作用。

Q3：本次ASN肾脏周发表了一项关于SGLT2i治疗不同白蛋白尿水平的CKD患者的研究发现：无论蛋白尿水平如何，SGLT2i都显示出降低CKD患者尿肾损伤生物标志物水平（KIM-1、IL-1β）。请您解读下该研究结果，并谈谈该研究结果对于临床有何指导意义？

刘必成教授

这是一项前瞻性研究5，纳入了健康志愿者(HVs) (n=20)和伴或不伴有T2DM的CKD患者(n=43)。其中CKD组接受10mg达格列净治疗。在治疗3个月和6个月时采集尿液和血清样本。测定尿中肾损伤分子-1 (KIM-1)、白细胞介素-1β (IL-1β)和mtDNA烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶亚基-1(mtND-1)拷贝数。

研究结果发现，与健康志愿者组相比，CKD患者的肾损伤标志物显著升高。达格列净治疗后6个月降低了CKD患者尿中KIM-1、IL-1β和mtND-1的水平（P< 0.001, P< 0.001和P= 0.021）。此外，根据UACR水平将CKD患者分为两组（<300 mg/g，≥300 mg/g），在高蛋白尿组(n=22)中，达格列净治疗3个月显著降低KIM-1和IL-1β的水平（P=0.034和P=0.047）。在低蛋白尿组(n=20)中，达格列净治疗6个月后患者的KIM-1和IL-1β也有显著下降（P=0.004和P=0.0021）。

CKD患者常常伴有肾小管间质的损害，而肾小管间质损害的程度跟肾脏病的预后是密切相关的，甚至可以说是有决定性的影响。在临床上可以从患者的尿液当中检测很多生物标志物以提示CKD患者的肾小管间质的损害，如KIM-1、IL-1β等等。这项研究结果的发现，提示我们与低蛋白尿患者相比，高蛋白尿CKD患者对达格列净治疗反应更早。并且，无论蛋白尿水平如何，达格列净都能降低CKD患者尿液中的肾损伤生物标志物。为SGLT2i对CKD患者肾小管间质损伤的保护增添了新的数据支持。

参考文献（向上滑动阅览）：

1.徐婷,苏朝江,刘俪婷等.SGLT2抑制剂在慢性肾脏病治疗中的作用研究进展[J].中华肾病研究电子杂志,2021,10(06):333-336.

2.Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-1446.

3.Parminder K. Judge, William G, et al. Effects of Empagliflozin by Primary Kidney Diagnosis.FR-OR46,2023ASN.

4.Dominique van Mil,Priya Vart,Meir Schechter,et al.Associations Between Albuminuria and Clinical Outcomes in Patients with CKD with and Without Diabetes: New Insights from DAPA-CKD.TH-PO1057,2023ASN.

5.Soyeon Kim, Seung Hye Chu, Hyunjin Noh,et al.Dapagliflozin Suppresses Urinary Biomarkers of Kidney Damage Regardless of Proteinuric Levels in CKD.FR-PO983,2023ASN.

审批编号 CN-124258

过期日期 2024-2-3

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