理解失眠治疗中未满足的需求:对真实世界证据的系统文献综述

蕾妮·坎贝尔1、伊莎贝尔·夏博2、本·卢梭3、黛西·布里奇3、吉莉安·尼科尔3和吉纳维芙·梅尔1*

*Corresponding作者:吉纳维芙·梅尔 Global Value and Access, 100 Tice Blvd。Woodcliff Lake, NJ 07677美国。genevieve_meier@eisai.com

青岛大学医学院附属医院麻醉科 刘勇

同济大学附属上海市第四人民医院 麻醉睡眠科 蔡青

同济大学附属上海市第四人民医院 麻醉睡眠科 李启芳

摘要

研究目的:定义和描述失眠药物管理中未满足的需求。

方法:系统检索2009年1月至2020年4月发表的关于失眠的真实世界证据的相关文献。药物治疗包括处方药物(苯二氮䓬类药物、z -药物和苏沃雷生)和超说明书药物(抗抑郁药、抗精神病药和抗组胺药)。

结果:共纳入108篇文献，描述了失眠的人文(n = 59)和经济负担(n = 20)、超说明书治疗模式(n = 28)和影响治疗依从性或持久性的因素(n = 8)。失眠患者的多种共病患病率高，导致其健康相关的生活质量显著低于单纯失眠患者或单种共病的患者。目前的治疗方案中的不良结果包括睡眠质量下降和次日嗜睡。意外/伤害风险的增加也与失眠及其治疗相关。此外，尽管缺乏风险/获益比的临床证据，但安全问题和对已获批的治疗缺乏疗效的认知导致了频繁的超说明书用药。与苯二氮䓬类药物相关的安全问题包括依赖风险、导致治疗持续时间延长和不良事件加剧，使其不适用于慢性失眠症患者。最后，失眠带来的巨大经济负担是显而易见的，与普通人群相比，失眠患者的工作效率降低。

结论:为达到改善睡眠质量且不导致第二天损害和/或依赖性为目的的失眠治疗方案明显未满足需求。

关键词：失眠负担，治疗模式，未满足的需求，真实世界证据

失眠是一种常见的睡眠障碍，以入睡困难、睡眠维持困难、早醒或入睡和睡眠维持双重障碍为特征，它与疲劳、情绪障碍、难以集中注意力以及在工作或学校表现下降有关。(1)

在患有精神或行为障碍(即多动症)、心血管疾病和睡眠障碍(即阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA))的患者中，失眠的患病率显著高于一般人群。(2,3)此外，失眠患者的健康相关生活质量(HRQoL)显著下降，共病对HRQoL有显著的累加效应。(4)相反，失眠对伴有共病患者的HRQoL有累加效应。(4)

失眠还与高经济负担相关，包括缺勤和工作效率降低。(5)与失眠相关的工作事故，以及与一些失眠治疗相关的不良事件，导致工作效率的降低，以及随之而来的间接成本增加。(6、7)

除了增加意外/伤害的风险，用于治疗失眠的处方药，包括镇静催眠药物苯二氮䓬类(如三唑仑和替马西泮)和非苯二氮䓬类或“z -药物”(扎来普隆、唑吡坦和右佐匹克隆)，都与耐受性问题相关(8-11)，不建议长期使用，因为它们会产生不良的精神运动效应、认知症状、睡眠症状，这些症状会延续到第二天，并可能成瘾(11)。尽管有这些充分记录的不良事件，但大量患者继续长期使用苯二氮䓬类药物，通常是由于对这些药物产生耐受性和随后的依赖性。(12)

对目前已批准的治疗失眠症的药物的副作用的担忧，导致医生经常给失眠症患者开出超说明书用药的抗抑郁药、抗精神病药和一些抗组胺药，尽管目前仍缺乏关于其安全性和有效性的证据以及严重不良事件的证据。(13)例如，抗抑郁药与抗胆碱能药物的作用会导致直立性低血压。而抗精神病药物可导致代谢综合征和锥体外系效应，包括不自主运动、震颤或肌肉收缩。(14)因此，失眠患者对新的药理学疗法的需求尚未得到满足——那些可以改善睡眠质量，而无需考虑当前治疗方案安全性问题的药物。

本研究的目的是进行一项系统的文献回顾(SLR)，以定义和描述临床实践中失眠药物管理中对新疗法的未满足的需求。

材料和方法

数据来源和收集过程

根据Cochrane干预措施系统评论手册(CHSRI)指南，进行文献检索，以获取所有报道失眠现实证据的相关出版物。(15)使用OVID平台，检索以下数据库:EMBASE, OVID MEDLINE®，EBM评论，PsychINFO和EconLit。检索范围也扩展到所选文献的参考文献，以确定其他的出版物。表S1提供了OVID搜索策略的详细信息。

本报告亦回顾了2017年1月至2020年4月期间发表的相关会议论文集。

研究选择

根据PICOS (Population, Intervention, Comparator, Outcome, Study design)纳入和排除标准(表S2)，纳入2009年1月至2020年4月发表的关于失眠的真实世界证据的研究，以解决关键研究问题，了解人文和经济负担、真实世界的治疗模式以及影响失眠治疗依从性和持久性的因素。本综述不包括关于治疗失眠的非药物干预(即认知行为疗法)的文献。

检索到的出版物的标题和摘要由两位研究者独立评审，符合PICOS标准的摘要进行全文出版筛选和数据提取。

研究偏倚和质量控制评估

使用ROBINS-I问卷对所有全文出版物的偏倚风险进行评估。(16)由于信息不足，未对只有摘要的出版物进行偏倚风险评估。对研究内的偏倚风险进行定性评估(即在关键领域中，低、中、严重、关键或不明确的偏倚风险，用颜色编码直观地呈现)。

每个全文出版物的质量使用以下四种国家健康和护理卓越研究所(NICE)检查清单中的一种进行评估:定量干预研究、定量相关性和关联研究、定性研究和经济评估。根据报告的关键结果确定用于评估每项研究的检查表。

结果

搜索结果概述

OVID检索出3725篇摘要，筛选出118篇相关全文出版物，纳入76篇出版物进行数据提取(图1)。进一步识别出1517篇会议摘要，其中31篇纳入数据提取。在对所选文章的参考文献进行审查后，确定了1份出版物(图1)。

图1.系统文献综述的PRISMA图。

研究特点和目标

共提取108篇文献，其中59篇报道了失眠的人文负担，20篇报道了失眠的经济负担，28篇报道了失眠的真实世界超说明书治疗模式，8篇探讨了影响治疗依从性和持久性的因素。大部分文献来自北美地区(48篇)和亚太地区(28篇)。不同发表文献中失眠定义的异质性概况，以及按地区确定的各项研究报告的结局见表S3。

偏倚风险和质量控制评估

使用ROBINS-I问卷对58份全文出版物进行了评估。总体而言，这些研究的偏倚风险较低或不明确。在所有发表的研究中，发现偏倚风险最高的领域是混杂因素未得到充分控制的领域。

使用NICE定量干预研究质量评估对15份出版物进行了评估，没有出版物被判定有偏倚风险，大多数发现可推广到源人群。(13,17 -30)使用NICE定量相关性和关联研究检查表评估了31篇出版物，(6,7,31 -59)，发现其中只有1篇出版物被认为不可推广到源人群。(40)使用NICE定性研究评估检查表评估了2篇出版物，均被认为具有适当的理论方法，研究设计，数据收集和分析方法，并被认为是值得信赖的。(60,61)最后，用NICE经济评估清单对确定的10份出版物进行了评估，其中大多数被认为具有较小的局限性。

总体而言，这些研究被认为证明了低或不明确的偏倚风险，并且在本综述评估的全文出版物中没有发现重大的质量问题。

失眠的人文负担

日本的一项队列研究(n = 2,822)表明，与没有失眠的患者相比，失眠会显著损害患者的生活质量，其中睡眠药物(未报告药物的类别)与患者生活质量的进一步降低有关，这是通过身体成分总结(PCS)和精神成分总结(MCS)来衡量的(图2)。

图2.失眠患者的QoL（平均MCS和PCS评分）与良好睡眠者的比较以及使用睡眠药物的影响。

除失眠治疗的不良事件外，失眠本身相关的症状和失眠共病的发生率增高均可能导致失眠患者生活质量的恶化，反之亦然，如下所述。

失眠及其共病对患者的影响

精神或行为障碍

总体而言，19篇出版物报道了失眠患者精神或行为障碍(即ADHD)的患病率或严重程度增加可导致患者生活质量降低(表S4) ，反之亦然。(34,39,46,50 -54, 64,72 -81)

在纳入的12项研究中，与不失眠的患者相比，失眠患者发生抑郁和焦虑等精神疾病的可能性增加，合并症症状加重(表S4)。(34,39,46,51 - 53,72 - 74,77 -79)值得注意的是，一项针对葡萄牙6,899名青少年的横断面研究表明，与睡眠正常的人相比，失眠患者的抑郁症明显更严重(18.53±12.34比7.43±8.41,p < 0.001)，随后使用SF-36测量的生活质量评分显著降低(平均HRQoL = 85.0 [SD 19.0]， p < 0.001)。(51)此外，在美国一项涉及113,185名学生运动员的研究中，失眠与自杀意念显著相关(OR = 1.95, 95% CI [1.86, 2.06];p < 0.0001)，在韩国的一项432名成年人的研究中(失眠亚组与非失眠亚组的平均[SD]= 4.61 [5.28]比2.53 [3.74];P < 0.05)，突显出失眠对患者心理健康的显著影响。(75, 76)

除了对总体生活质量产生负面影响外，四项研究表明，患有精神或行为障碍(即ADHD)和失眠的患者的认知能力显著下降，而在失眠更严重的患者中，这种情况进一步加剧(表S4)（50,54,80,81）。一项针对加拿大28485人的队列研究报告称，失眠患者与没有失眠的患者相比，焦虑发生率（24.8%对7.9%，p< 0.001）和抑郁发生率（38.3%对15.3%，p< 0.001）明显较高，他们的处理速度、执行力、记忆均较差。(54)

同样，一项针对德国70名大学生的研究表明，ADHD和失眠之间存在显著关联(p < 0.001)，与没有ADHD的学生相比，同时患有失眠和ADHD的学生的注意力显著受损 (p = 0.045)(81)。

糖尿病和心血管疾病

5份出版物报道了失眠、糖尿病患病率、心血管合并症和患者生活质量降低之间的显著关联(表S5)。与精神疾病相似，慢性失眠患者的心血管疾病患病率显著高于无失眠患者(充血性心力衰竭:5.4% vs 1.3%， p < 0.001);外周血管疾病:(65)从这项调查中，SF-8身体和精神成分得分分别比没有失眠症的人低6.2分和6.8分(p < 0.001)。(65)相反，2型糖尿病和心血管疾病(如高血压)患者的失眠症患病率较高，这些人群在几个领域的生活质量得分显著降低(表S5;图3)(56,82)

认知功能

此外，一项来自美国宾夕法尼亚州立大学成人队列(Penn State Adult cohort, N = 1,741)的队列研究表明，与参照组相比，客观睡眠时间短(<6小时)的慢性失眠与认知损害的风险显著相关 (OR: 2.65 [95% CI: 1.28-5.51])。患有血管性认知障碍(定义为伴有心血管代谢危险因素或脑血管疾病的认知障碍)的患者发生认知障碍的风险进一步增加(OR: 3.15 [95% CI: 1.42-7.00])（83）。

1份出版物报道了伴有阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和失眠的患者的生活质量结果。(84)在澳大利亚的61例OSA患者中，18例伴有失眠，与单独的OSA患者相比，这些患者有明显的认知障碍，在选择反应时间测试(p = 0.001)和精神运动警觉性测试(p = 0.01)中出现了更多的失误。

上述证据表明，需要一种有效的治疗方法来治疗失眠症状、减少共病的严重程度，以改善生活质量。

合并症与失眠严重程度增加或持续性失眠之间的关系

在9份出版物中，与没有这些情况的患者相比，药物滥用、精神和行为障碍与失眠严重程度的增加有关(表S6)(17,46,49,60,73,81,85 -87)。

与无药物滥用障碍的患者相比，药物滥用障碍患者失眠症状更严重，与嗜酒患者相比，使用阿片类药物的患者失眠症状更严重。同样，与单纯失眠患者相比，精神或行为障碍(即ADHD)患者的失眠更严重，表现为阿森斯失眠量表(AIS)和失眠严重程度指数(ISI)评分增加。此外，两项研究表明，精神共病的存在和严重程度与失眠持续状态相关(表S6)。(46,60)在一项研究中，与没有精神障碍的人相比，精神障碍患者中有持续失眠症状的比例更高(42.0%比31.0%)。(60)另一方面，有持续失眠症状的个体抑郁症状的严重程度更高，身心健康生活质量更低(即，贝克抑郁量表的平均(SD)值为13.94(9.58)，而非持续失眠组为8.05 (6.78)(p < 0.0001)。(46)

合并症与失眠严重程度增加或持续性失眠之间的关系

在9份出版物中，与没有这些情况的患者相比，药物滥用、精神和行为障碍与失眠严重程度的增加有关(表S6)(17,46,49,60,73,81,85 -87)。

与无药物滥用障碍的患者相比，药物滥用障碍患者失眠症状更严重，与嗜酒患者相比，使用阿片类药物的患者失眠症状更严重。同样，与单纯失眠患者相比，精神或行为障碍(即ADHD)患者的失眠更严重，表现为阿森斯失眠量表(AIS)和失眠严重程度指数(ISI)评分增加。此外，两项研究表明，精神共病的存在和严重程度与失眠持续状态相关(表S6)。(46,60)在一项研究中，与没有精神障碍的人相比，精神障碍患者中有持续失眠症状的比例更高(42.0%比31.0%)。(60)另一方面，有持续失眠症状的个体抑郁症状的严重程度更高，身心健康生活质量更低(即，贝克抑郁量表的平均(SD)值为13.94(9.58)，而非持续失眠组为8.05 (6.78)(p < 0.0001)。(46)

当前失眠治疗与影响患者生活质量的不良症状之间的关系

表S7总结了文献中报告的每种治疗类型的不良事件。据报告，苯二氮䓬类药物与日间宿醉效应和运动协调障碍(氟西泮和安定)、以及心理依赖和反跳性失眠(三唑仑)相关，而非苯二氮䓬类药物与平衡和记忆障碍(唑吡坦)以及嗜睡和头晕(苏沃雷生)相关。如下文所述，这些不良事件可增加失眠症患者发生意外和受伤的风险。

尽管有治疗失眠的适应证，但许多疗法都与可能对睡眠质量产生负面影响的不良事件相关。(17,27,61)例如，苏沃雷生本身与失眠相关，三唑仑与反跳性失眠相关，唑吡坦与异常夜间行为相关。(17,27,61)此外，台湾的一项队列研究(n = 3,235)显示，使用催眠药的患者发生睡眠相关呼吸障碍的风险增加，与低剂量相比，接受高剂量催眠药的患者发生睡眠相关呼吸障碍的风险显著增加 (OR: 1.678 [95% CI: 1.051-2.680]， p = 0.030)(29)。

两项回顾性队列研究(n = 5,593和n = 7,862)进一步强调了与高剂量催眠药相关的风险，这些研究报告了接受催眠药(如苯二氮䓬类药物)的患者患痴呆的风险增加，其中接受高剂量催眠药的患者比接受低剂量催眠药的患者患痴呆的风险增加最大(HR: 2.10 [95% CI: 1.63-2.72]和1.53 [95% CI: 1.15-2.05]， p < 0.001)。(31,35)这项研究强调，不鼓励使用大剂量的催眠药(即苯二氮䓬类)。(31,35)

失眠及其治疗与意外事件风险之间的关联

失眠和使用某些失眠疗法(苯二氮䓬类药物和z -药物)均与事故风险增加相关(例如跌倒和机动车事故)。(7,28,55,61,88 -91)据报道，失眠症状较重的患者发生事故的风险较高。(88)挪威的一项队列研究报告称，在控制了睡眠药物的使用后，失眠症状较频繁(即经常或几乎每晚失眠，而从不或偶尔失眠)或症状较多的患者中，意外致死性伤害的发生率显著较高(分别为p < 0.001和p = 0.001)(88)。

多项研究显示，失眠患者在机动车和家中发生意外的风险增加，发生率也较高。(7,55,90,91)在一项横跨10个国家的横断面研究中，从报告的2,946起车祸中，2,365例(80.17%)涉及根据DSM-IV标准被诊断为失眠症的患者，并且在过去6个月内未接受过治疗。(7)在同一研究中，失眠患者的家庭事故发生率更高，在5,207起家庭事故中，4,009起(76.88%)发生于失眠症患者，而非失眠症患者的家庭事故为1,207起(p = 0.01)(7)。

失眠治疗与严重不良事件相关(如上所述)，这些严重不良事件显著增加了跌倒导致骨折和机动车事故的风险。(61)在一项对4,603名痴呆患者进行的回顾性研究中，非苯二氮䓬类z -药物(如唑吡坦、佐普利酮和扎来普隆)与骨折风险增加相关(HR: 1.47 [95% CI:1.10-1.97])，并且这种风险随着治疗剂量的增加而进一步增加(p = 0.008)。(89)此外，美国的一项队列研究报告显示，与1,942名未服用唑吡坦的患者相比，1,595名服用唑吡坦的患者在医院跌倒的风险显著增加(OR: 4.37 [95% CI: 3.34-5.76]， p < 0.001)。(28)在调整了其他药物使用、年龄和性别等变量后，这种风险仍然显著(OR: 6.39 [95% CI: 1.10-1.97]。(28)总体而言，唑吡坦已被报告可增加导致住院的骨折和重大损伤的风险。(28,61,89)

工作场所事故

2份出版物表明，与普通人群相比，失眠患者发生工作场所事故的风险增加，导致工作效率显著降低，详见下文的经济负担部分。

在一项对3,302例报告的工作事故的横断面研究中(7)，与不伴有失眠的患者相比(p = 0.001)，在过去6个月内未接受治疗的失眠患者的工作场所事故发生率显著高于一般人群(80.2%;N = 2,529)。

此外，瑞典的一项年龄≥20岁女性队列研究报告指出，与仅在基线记录的失眠症患者（n = 473）（OR：0.9 [95% CI：0.6-1.2]，p = 0.446）或随访（n = 564）（OR：1.2 [95% CI：0.9-1.6]，p = 0.180）的失眠患者相比，持续性失眠患者（n = 541）的职业事故风险显著增加（OR：1.5 [95% CI：1.2-2.0]，p = 0.002）。(6) 本研究未收集有关安眠药使用的信息,然而, 作者认识到安眠药治疗是失眠患者意外的潜在原因。(6)

真实世界中失眠的治疗模式

虽然缺乏证据证明其疗效，但仍有28份出版物报道了频繁超说明书用药治疗失眠的情况。(18- 23,25,30,38,40,42,61,63,92 -105) 一些出版物强调了对超说明书用药的关注,如缺乏临床证据的风险/效益比和严重不良事件的证据。(18, 21,30,103)尽管有出版物强调了这些问题，但没有研究探讨与失眠超说明书用药相关的副作用、疗效或潜在风险。

如图4所示，失眠患者超说明书用药的研究涵盖多个地理区域，其中近一半(n = 15)的出版物发表在北美。(21、22、38、63、92、94-101)在全球范围内，抗抑郁药(包括曲唑酮、米氮平和西酞普兰)是最常被研究的失眠超说明书用药的对象 (图4)。

有13份出版物报告了抗抑郁药在失眠患者中的应用情况(表S8)。(13、19、20、22、23、38、61、63、92、97、100、101、104) 2006年美国国家门诊医疗调查数据的一项纵向研究显示，曲唑酮是最常用的抗抑郁药。(13)在分析的3043万门诊就诊中，45.2%的患者超说明书使用了抗抑郁药，其中17.9%的患者使用曲唑酮(见表S8)。

相比之下，非苯二氮䓬类药物/ z -药物的处方比例为43.2%，苯二氮䓬类药物的处方比例仅为11.7%。(13)此外，2011-2016年期间，美国一项每年对8000名患者进行的横断面研究发现，每年使用低剂量曲唑酮的患者比例有所增加。而使用经批准的治疗方法(如唑吡坦或艾司佐匹克隆)的患者比例下降(表S8)。(101)这表明，尽管指南已经推荐了治疗药物，如z -药物，医生还是倾向于超说明书用药。

10份出版物研究了失眠治疗中抗精神病药的超说明书用药情况(表S8)。尽管喹硫平缺乏用于失眠的证据，也未发生有充分记录的代谢不良事件，但其中9篇都是关于此药的超说明书用药情况的报道。在加拿大的一项回顾性研究中，13%被诊断为失眠且无其他精神合并症的患者(n = 517)接受了抗精神病药治疗，其中85%的处方中开出了喹硫平(94)。

虽然z -药物和苯二氮䓬类药物被批准用于治疗失眠，但这些治疗方法经常在其产品许可之外使用，长期使用或处方剂量高于推荐剂量也被认为是超说明书用药。(106)在意大利的一项横断面研究中证实了长期使用催眠/镇静药物治疗失眠，报告称总共81名患者中有52名(64.2%)服用催眠/镇静药物超过三年(图5)。(40)总体而言，共有7份出版物研究了催眠/镇静药物用于失眠的超说明书用药，表S8总结了上述情况。

4项研究报告了抗组胺药的超说明书用药(表S8)，涵盖了处方和非处方药(OTC)的超说明书用药。沙特阿拉伯的一项回顾性研究报告指出，44%的失眠患者(n = 307)接受了抗组胺药或抗组胺-镇痛联合治疗(23)。作者推测，这表明医师缺乏对治疗指南的认识或对副作用缺乏关注(23)。

可能影响失眠治疗依从性、持续性和中断治疗的因素

总的来说, 有8篇出版物报道了依从性(定义为患者与卫生保健专业人员的建议相一致的行为(107))、持久性(定义为在规定的时间内继续治疗(108))和失眠治疗中止(表S9)。

日本的一项研究回顾了从苯二氮䓬类受体激动剂转换为苏沃雷生的患者（转换组：n = 119）与同时服用苏沃雷生和苯二氮䓬类受体激动剂的受试者（添加组：n = 109）（24）2组患者，测量并比较了他们在1个月时停药的情况。研究者发现添加组患者的停药比例(45.0%)显著高于转换组(24.4%)(p < 0.001)。(24)“不能耐受”是添加组最常见的停药原因，22%的患者因这一原因停药，而转换组为7.6% (p < 0.002)。(24)“第二天嗜睡”是报告中缺乏耐受性的主要原因。(24)相比之下，转换组患者最常见的停药原因是无效(15.1%)(24)。

EMA和FDA均建议苯二氮䓬类药物应在短期内偶尔使用，以避免对其产生依赖，这凸显出慢性失眠患者需要一种长期安全使用的治疗方法。(40，109, 110)在意大利的一项观察性研究中, 81名接受苯二氮䓬类药物治疗的患者中有32名(39.5%)报告想要停止治疗，17名(21.0%)之前曾试图停止服用苯二氮䓬类药物，但出现了戒断症状。(40)随后，所有32名患者继续苯二氮䓬类药物治疗超过3年(40)，这些发现强调了短期使用苯二氮䓬类药物以防止患者停止治疗后出现的不良症状（如依赖和随后的戒断）的重要性。

失眠患者症状的严重程度是频繁不适当/长期使用药物的一种解释，因为患者随着时间的推移对治疗产生耐受性，导致需要剂量递增以获得类似的效果。(37) 荷兰的一项纵向队列研究（n = 401）表明，失眠严重程度与苯二氮䓬类药物使用问题较多显著相关（β = 0.145，p = 0.0004），如苯二氮䓬类药物依赖子量表所测量。（37）

在一项加拿大9049例患者的队列研究中，与抑郁症患者相比，将抗抑郁药作为新疗法治疗失眠的患者更有可能在90天内坚持服用(OR: 0.73 [95% CI: 0.55-0.98])。(100)然而，当将抗抑郁药作为持续治疗处方时，失眠患者比抑郁症患者更不可能坚持服用(OR: 1.58 [95% CI::1.25-1.99]) (100)作者推测，抗抑郁药作为一种持续治疗的依从性较低可能是由于无效(100)。

证据强调了未满足的治疗需求，即减少不良事件，以防止由于耐受性问题而提前停药，同时没有依赖性风险以避免长期持续用药。

失眠带来的经济负担

共有20份出版物报道了失眠的经济负担。(43 -45、47、48、52、62 -65、67 -71、87、111 -114) 表S10列出了研究概况和报告的经济负担结果。

慢性睡眠维持困难(以夜间觉醒为特征)对医疗资源利用的有害影响已经在不同人群(普通人群、抑郁/焦虑患者、更年期妇女)的CINA经济负担的三个横断面亚分析中得到强调。(52,64,65)表1总结了所有研究报告的直接成本，除了合并焦虑和抑郁患者的平均住院天数(p > 0.05)， CINA患者的所有参数成本均显著高于未合并CINA患者(p≤0.001)。(52,64,65)

由于缺勤和工作表现不佳，失眠对工作效率有很大的不利影响。旷工率、出勤率、整体工作效率和活动障碍作为衡量CINA患者三个不同亚群的间接成本的指标进行了调查(总结见表2)。(52,64,65)与上述直接成本一样，除了绝经期妇女的缺勤率(p > 0.05)外，所有CINA组的每项间接成本都显著高于没有CINA的组(p < 0.001)。(52,64,65)

两项回顾性研究报告了与失眠相关的病假风险。(70,71)在2009年的一项研究中，失眠患者(n = 791) 在随访期间有病假(粗比值比:2.20 [95% CI: 1.77-2.74];(71)的风险是睡眠良好的人的两倍以上。2013年的一项研究报告了类似的发现，该研究确定了患有失眠或共病失眠以及OSA的人群与睡眠良好的人群相比，请病假的风险增加了一倍以上(70) 发现这两种疾病都使有4周或8周病假的风险增加了一倍以上（完全调整OR：2.07-2.42）。（70）

一项美国国家研究利用美国失眠调查的数据调查了失眠和工作效率之间的关系(n = 7,428)。(67)在该研究的一项亚分析中，有合并症的患者(n = 4,991)，在调整合并症之前，个人工作表现下降的人力资本价值为3,274美元(SE:66)和2,280美元(SE:66)。(67)在人口水平上，调整前后与失眠相关的年损失天数预计分别为3.67亿天(SE: 4.2)和252.7天(SE: 3.0)。(67)这相当于调整前后与失眠相关的年度人力资本损失分别为917亿美元(SE: 8,967)和632亿美元(SE: 10,001)。(67)

这篇全面的文献综述确定了大量的真实世界证据，证明了失眠及其相关治疗带来了巨大的人文和经济负担。总体而言，本综述中的大多数研究产生的数据来自北美(n = 48)、亚太(n = 28)和欧洲(n = 18)，来自中东(n = 3)和拉丁美洲(n = 2)的数据有限。因此，在北美以外的国家开展进一步的观察性研究，以表征和量化失眠负担，将有助于支持全球对新疗法的未满足需求。例如，从主要市场(如英国和美国)开始，然后是其他地区(如巴西、墨西哥、阿拉伯联合酋长国和南非)，由一个调查小组整理失眠患者的真实世界经验，以确保获得具有直接可比性结局的全球代表性样本。

证据强调了失眠对患者生活质量的负面影响，失眠患者的共病(精神和行为障碍(ADHD)、心血管疾病、药物滥用和OSA)的高患病率导致生活质量进一步恶化。(34,39,46,50 - 54,64,72 - 78,80,81,113)据报道，患有精神合并症和药物滥用障碍(特别是阿片类药物成瘾)的患者失眠症状的严重程度增加，这突出了共病导致失眠患者生活质量差的潜在机制。(17,46,49,60,73,81,85 -87)这表明有效治疗失眠及合并症对于改善患者生活质量的重要性。然而，失眠和共病之间的关系方向往往不清楚或研究作者没有探讨(即共病是失眠的结果还是原因)。

此外，很少有研究报道失眠患者及其共病是否正在接受治疗，以及采用了哪些治疗方法。值得注意的是，本综述纳入了使用抗抑郁药治疗失眠的研究。然而，人们已认识到可考虑将抗抑郁药用于共病管理。因此很难完全描述失眠和精神疾病合并症患者的抗抑郁药的超说明书使用。

进一步研究与当前治疗相关的不良事件对失眠患者生活质量和共病控制的影响，以及共病对治疗反应的潜在影响，可以帮助了解未满足的需求，并支持这些亚人群的治疗定位。此外，目前的阿片类药物危机强调了我们需要进一步的研究，以调查与物质戒断相关的失眠患者的治疗效果。(115)未来的研究设计应该纳入更多的结果，以确定共病患者与非共病患者的治疗反应。生活质量问卷和患者报告结果(PRO)措施中的其他领域，用于调查治疗相关不良事件和失眠患者共病的影响，也应纳入研究设计。进行基于访谈的定性研究，以进一步描述共病患者在失眠治疗方面未满足的需求。

尽管苯二氮䓬类药物、z -药物和食欲素受体拮抗剂苏沃雷生有治疗失眠的适应症，但它们与睡眠质量下降和嗜睡有关，这种情况会持续到第二天。(40,42)这篇综述强调了失眠本身和治疗耐受性问题都在影响工作效率，并导致事故风险增加，包括跌倒、工伤和机动车事故。(40,42,59,61)因此，需要一种有效的治疗方法来改善睡眠质量，而不遗留不良影响，并延续到第二天，以降低失眠患者的事故风险。

尽管缺乏风险/收益比的临床证据和严重不良事件的证据，但对目前已获许可的失眠治疗(包括苯二氮䓬类药物和z -药物)相关的副作用和缺乏疗效的担忧导致了大量其他治疗的超说明书使用。(18- 23,25,30,38,40,42,61,63,92 -105)具体而言，尽管缺乏证据证明抗抑郁药(如曲唑酮)的疗效，也没有证据表明它们可能导致抗胆碱能事件和直立性低血压(14)，但对苯二氮䓬类药物的高度成瘾性担心阻止了医护人员对这种已获批准的治疗失眠的药物开处方(11)。服用苯二氮䓬类药物或z -药物的失眠患者通常会产生耐受性，导致使用高于批准剂量的药物和更长的治疗持续时间，以达到预期效果，这可能导致对药物的依赖和随后不良事件的恶化(如运动协调障碍)。因此，我们需要有效的、获得批准的长期失眠治疗方法，医疗专业人员认为这些治疗方法与超适应症治疗方案相比具有可接受的安全性。具体来说，引入一种没有依赖风险的治疗方法，将允许其长期使用，以改善慢性失眠患者的症状。

与普通人群相比，失眠不仅带来了巨大的人文负担，还带来了更高的直接成本(尤其是医疗利用率的增加)和间接成本(由于工作效率的显著降低)。(17)值得注意的是，事故风险的增加表明，直接和间接成本可能都远高于现有证据基础中报告的成本。需要进一步的研究来量化失眠的成本，并确定在调查与失眠相关的经济影响时应该评估的关键结果。在考虑治疗失眠的潜在新疗法时，跨地区和人群经济结果报告的一致性将有利于经济评估。一项量化失眠的经济负担和相关治疗中不良事件的疾病成本的研究将有助于以一致的方式量化失眠的成本。

本综述有许多优势，包括应用了最新的、严格的系统方法来识别已发表的关于失眠和相关共病的真实世界证据的研究。本研究的局限性包括有选择性地使用已发表的数据、纳入了以英文报告的出版物、一些研究的稳健性差以及一些研究的患者人群较小。此外，不同的出版物在失眠分类的定义上存在显著的差异性，这使得很难在本综述的数据中得出比较结论。

结论

本文调查了现实世界中失眠负担和当前治疗模式的证据，从人文和经济负担的角度对现状进行了概述，总结了超说明书用药和真实世界的依从性和持续性结局。尽管因果关系尚不清楚，但共病(包括精神/行为障碍(即ADHD)、心血管疾病和药物滥用)的高患病率及其对生活质量的影响强调了在管理失眠时考虑这些疾病的重要性。值得注意的是, 有证据表明失眠和治疗耐受性问题正在影响工作效率，并导致事故风险增加。此外，尽管缺乏风险/获益比的临床证据和严重不良事件的证据，但出于对目前已获许可的失眠治疗药物的副作用和缺乏疗效的担忧，导致大量其他治疗药物被超说明书使用。总的来说，这项研究的结果强调了改善睡眠质量而不会导致第二天损害和/或依赖的新疗法的必要性。

致谢

无需致谢。

利益披露

这项工作由卫材公司资助，卫材参与了研究的所有阶段进行和分析。

资金

卫材公司是资金来源，参与了系统文献综述的所有阶段。

数据可用性声明

本研究中所涉及的数据已更新至最新。

上海四院麻醉睡眠科

同济大学附属上海市第四人民医院麻醉睡眠科是全国首创的一个集医疗、教学、科研为一体的现代化临床科室，由睡眠中心领衔，专攻慢性顽固性失眠。在顽固性失眠方面采用多模式创新的睡眠疗法，帮助患者减停安眠类药物，从根本上改变错误的睡眠认知，从而打破失眠-焦虑-失眠的恶性循环，完全找回自主睡眠。