河南
在服用氯吡格雷期间，您是否有以下疑问：
为什么按医嘱规律服药，还是出现心梗、脑梗等血栓事件？
为什么一样吃药，有的人却更容易发生出血等不良反应？
氯吡格雷基因检测告诉你答案！
一、氯吡格雷及其药代动力学
氯吡格雷（clopidogrel）是目前广泛使用的噻吩吡啶类抗血小板药，通过选择性地抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）与血小板受体的结合，从而发挥抑制血小板聚集的作用。临床上常用于降低急性冠脉综合征（ACS）和/或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者发生心肌梗死（MI）和卒中的风险。
氯吡格雷作为一种前体药物，本身无治疗效应，需经过肝脏的酶代谢转化成有活性的物质才能发挥作用。氯吡格雷在小肠吸收进入循环系统之后，只有15%的药物经过肝脏中的细胞色素酶代谢成活性产物而发挥抗血小板聚集作用，另外约85%的药物会被酯酶CES1水解为无活性的羧酸衍生物。氯吡格雷转化为其活性代谢物需要两步氧化，涉及几种 CYP450 酶（例如 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4/5），其中CYP2C19作为关键酶对氯吡格雷的活化起着至关重要的作用。由于CYP2C19存在基因多态性，因此不同个体对氯吡格雷的反应存在差异。
二、什么是CYP2C19基因多态性？
CYP2C19基因突变位点有很多。目前，在已发现的CYP2C19 25个突变等位基因中，至少有10个造成了酶活性的改变。遗传药理学和药物基因组学数据库中显示氯吡格雷临床注释证据等级较高的基因位点有CYP2C19*1、*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8、*10、*17等，其中*1、*2、*3 和*17 在中国人群中所占的比例比较稳定并且较高。CYP2C19 基因野生型为*1/*1 型，中国人群中较常见的等位基因型为*2（rs4244285 G>A）、*3（rs4986893 G>A）和*17（rs12248560 C>T）。
CYP2C19*2和CYP2C19*3被称为功能丧失等位基因（LOF），它们会表达无活性的CYP2C19酶，使氯吡格雷活性代谢物的浓度降低，最终导致氯吡格雷的血小板聚集抑制作用减弱，即产生氯吡格雷抵抗现象。临床研究显示携带CYP2C19*2或CYP2C19*3等位基因的个体氯吡格雷抑制血小板效果不佳，并伴有明显的主要不良心血管事件。
CYP2C19*17等位基因可表达更活跃的CYP2C19酶，因此被称为功能增强等位基因（GOF）。临床研究显示携带CYP2C19*17等位基因的个体使用氯吡格雷后具有较好的临床疗效，发生心血管事件的风险较低，同时出血风险则较高。
三、基因指导个体化给药
根据基因多态性将CYP2C19代谢表型分为：超快代谢型（UM）、快代谢型（EM）、正常代谢型（NM）、中间代谢型（IM）和慢代谢型（PM）。氯吡格雷基因检测的个体化药物治疗建议详见下表：
四、哪些患者需要进行氯吡格雷基因检测？
不推荐常规进行CYP2C19基因检测，对于以下患者建议进行基因检测：
1.将要服用或已经服用氯吡格雷进行抗血小板治疗的患者，如ACS和/或接受PCI的患者，急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作、卒中的二级预防或神经介入手术后血栓栓塞事件预防的患者；
2.PCI术后血栓高危，且计划改变P2Y12抑制剂治疗方案的患者；
3.缺血高风险或出血高风险的患者。
五、氯吡格雷基因检测的意义
临床精准用药实验室开展氯吡格雷基因检测，在当天快速出具检测结果，临床药师对检测结果进行解读，在患者服用氯吡格雷之前对其进行药物基因组评估，在充分考虑每个患者药物基因类型、性别、年龄、体重、生理特征、病理进程、正在服用的其他药物等综合情况的基础上，制定安全、合理、有效、经济的药物治疗方案和调整药物剂量，以达到精准治疗的目的，提高药物治疗效果，减少药物副作用风险，检测一次可以终身受用。（信阳市中心医院 陈静 徐世杰）
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