郑亚兵教授：用药安全护航——认识和管理新型ADC药物相关ILD的真实临床实践

*仅供医学专业人士阅读参考

新型ADC在临床中应用日益广泛，如何平衡疗效和安全性已成为临床医生关注的重点话题。

近年来，ADC药物的发展十分迅猛，已经成为继化疗、靶向、免疫治疗之后的新型抗肿瘤治疗武器。在ADC药物取得突破性疗效的同时，其治疗相关安全性问题也备受临床医生重点关注。间质性肺病（ILD）是抗肿瘤治疗药物临床应用中的常见肺部不良反应之一，诸如T-DXd、T-DM1、SYD985、ARX788等抗HER2 ADC治疗药物均可能诱导ILD的发生[1]，深入认识并积极管理ILD能够更大程度保证患者从这些ADC药物治疗中获益。

近期，日本一项真实世界研究[2]报道了T-DXd治疗患者发生间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/p）的临床和影像学特征，为临床医生更好地认识ILD提供了重要的参考依据；另外，浙江省肿瘤医院黄圆教授分享了一项病例，从临床实践角度展现了T-DXd治疗相关ILD的宝贵管理经验。现将相关内容整理如下，以期为规范化ILD的管理带来一些启示和借鉴。

日本真实世界研究：接受T-DXd治疗相关ILD/p的临床和影像学特征

ILD是一组包含200多种肺部疾病的异质性疾病[1]，伴随肺泡炎、肺泡结构变化和肺泡间质纤维化，最终导致气体交换功能丧失。该级联反应的起源表现为药物诱导的急性或慢性肺损伤，最终进展为炎症和ILD。目前抗HER2 ADC诱导肺损伤的具体机制尚待阐明，但可能与携带的有效载药具有一定关联[3]。

ILD根据临床、影像学、生理学和病理学特征进行分类。基于对肺间质和其他肺隔室中不同组分的影响，ILD可表现为不同的肺部症状，或在影像学上呈现无症状的阴影。ILD的影像学疾病成像模式包括非特异性间质性肺炎 (NSIP)、普通型间质性肺炎、急性间质性肺炎和机化性肺炎 (OP)。过敏性肺炎 (HP) 是ILD的一种亚型，可能表现为NSIP和/或OP模式，以及其他模式。弥漫性肺泡损伤 (DAD) 是一种与ILD导致的不良预后相关的肺损伤模式。ILD的最常见症状是呼吸困难，其他症状可能包括咳嗽、不适、胸痛、低氧血症和低热。一些药物相关ILD/p可能初始呈现暴发性，导致危及生命的DAD和急性呼吸窘迫综合征[1]。并且由于ILD临床表现多样且缺乏特异性诊断标准，如果处理不当可导致治疗暂停或中断，也可能危及患者生命[4]。

T-DXd是抗HER2 ADC药物中的新成员，伴随着其乳腺癌、胃癌、肺癌适应症被FDA相继获批，T-DXd在临床中的应用日益广泛，但目前有关T-DXd治疗相关ILD/p的报道多来源于临床试验，由于入组患者数量有限，可能无法充分反映临床实践中不同患者ILD/p的真实发生情况。近期，一项日本真实世界研究表明，2020年05月25日至2022年02月24日T-DXd上市后期间（乳腺癌和胃癌适应症获批），在大约3000例接受T-DXd治疗的肿瘤患者中，共287例患者（乳腺癌：n=207，胃癌：n=80）被报告为潜在的ILD/p病例，其中130例与T-DXd治疗相关（乳腺癌：n=101，胃癌：n=29）。研究者评估了这些病例的临床特征和影像学特征[2]。

▌患者特征

T-DXd相关ILD/p患者的特征及其在启动T-DXd治疗前的CT结果见表1。患者的中位年龄为64.5岁（乳腺癌患者：62岁，胃癌患者：72岁）。有吸烟史的胃癌患者百分比高于乳腺癌患者 (72.4% vs 15.8%)。所有患者既往均接受过至少2种化疗方案。18例胃癌患者在T-DXd治疗前接受过免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗。大约一半 (49/101，48.5%) 的乳腺癌患者有胸部放疗史。根据ILD-评审委员会（AC）放射科医师的评价，18例 (13.8%) 患者（10例乳腺癌和8例胃癌）在基线时有既存的间质性肺炎，包括肺CT扫描中的任何间质性阴影（例如慢性纤维化间质性肺炎）或间质性肺异常（不包括重力依赖性阴影）。T-DXd治疗前胃癌患者均未发生放射性肺炎或放射性肺纤维化，但32例 (31.7%) 乳腺癌患者存在这些既存疾病。

表1. 患者特征

▌ILD/肺炎的成像模式和严重程度

按达到的最严重级别对T-DXd相关ILD/p病例的成像模式进行分类并制表（表2）。鉴于本报告中胃癌患者中T-DXd相关ILD/p的数量较少，使用所有T-DXd相关ILD/p病例的患者，制表显示T-DXd相关ILD/p病例的成像模式。

表2. 按达到的最严重级别对T-DXd相关ILD/p病例的成像模式进行分类

注：OP：机化性肺炎；HP：过敏性肺炎；DAD：弥漫性肺泡损伤；NSIP：非特异性间质性肺炎

观察到的最常见模式类型为OP(63.1%)、HP(16.9%) 和DAD模式 (14.6%)。3.1%的病例可见NSIP模式，其余2.3%的病例有其他模式（如放射性回忆、非心源性肺水肿模式和极轻微阴影）。大多数 (100/130，76.9%)T-DXd相关ILD/p病例为非重度，而30例 (23.1%) 病例的严重程度为3级及以上。

观察到11例死亡病例 (8.5%)，其中8例 (72.7%) 为DAD模式，3例 (27.3%) 为OP模式。DAD型、OP型、HP型和NSIP型病例的代表性CT图像见图1。有4例成像模式随时间变化：不确定的微弱毛玻璃样阴影变为OP模式 (n=2)，最初的OP模式变为DAD模式 (n=1)，HP模式变为OP模式 (n=1)。

图1. T-DXd相关ILD/p的DAD、OP、HP和NSIP模式的代表性CT图像

▌ILD/p事件结局和对皮质类固醇的反应

表3显示了ILD/p事件结局的定义，总体ILD/p结局见图2。从T-DXd给药至发生ILD/p结局的中位时间为183.5天（IQR：114.5–276.25天）。在2022年02月27日数据截止时，恢复比例为76.9%，包括恢复 (49/130，37.7%)、恢复伴后遗症 (14/130，10.8%) 和好转 (37/130，28.5%) 结局。中位至恢复时间为83.5天（IQR：42.25-143.75天）（包括完全恢复、恢复伴后遗症和好转）。按最严重CTCAE分层的ILD/p结局见图3a。发生1、2、3和4级事件的患者恢复比例分别为83.6%、82.2%、88.2%和100%。11例致死性病例中的8例 (72.7%) 具有DAD模式。当按成像模式分层时，DAD模式病例的结局更差（图3b）：8/19(42.1%) 具有DAD模式的病例发生致死性结局。OP模式和HP模式的病例恢复比例较高（分别为67/82，81.7%和19/22，86.4%）。

表3. ILD/肺炎事件结局的定义

图2. ILD/p结局的总体比例。恢复比例包括结局为恢复/缓解、恢复/缓解伴后遗症或好转/改善的患者百分比

图3. 按最严重CTCAE（a）和成像模式（b）分层的ILD/p结局

接受皮质类固醇治疗的ILD/p病例（按严重程度级别分层）见表4。大多数接受皮质类固醇治疗的ILD/p病例被认为治疗有效 (59/71，83.1%)，包括100%的2、3和4级病例。11例致死性病例的临床过程，包括皮质类固醇使用情况见图4，病例1-5的 ILD/p症状恶化，尽管在ILD/p发作后立即进行高剂量皮质类固醇治疗，但这些患者仍死亡。在致死性病例中，一些病例 (n=3) 的临床病程表明，尽管在发病时存在3级严重程度ILD/p，但未立即开始高剂量皮质类固醇治疗。

表4. 接受皮质类固醇治疗的ILD/p病例（按严重程度级别分层）

图4. 5级ILD/p病例（11例）的临床病程

总之，这项研究首次报告了临床实践中接受T-DXd治疗的患者中ILD/p的临床和影像学特征，研究结果与既往报道一致，均提示DAD模式患者预后不良。这项研究对于临床中更好地识别和管理ILD/p患者具有重要意义，同时也为T-DXd治疗方案的进一步优化提供了参考。

ILD案例分享

一例HER2表达（IHC 1+）乳腺癌患者，合并肺转移、肝转移、骨转移、胸腔积液；使用T-DXd治疗后出现2级ILD，接受类固醇治疗一个月左右后ILD明显好转。

专家点评

ILD/p是抗HER2 ADC类药物比较受关注的不良反应，但整体可防可控

ILD是最常见的药物诱导的肺部不良反应，而肿瘤药物是其中的最常见诱因。包括博来霉素、紫杉类、蒽环类、伊立替康、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、免疫检查点抑制剂、CDK4/6抑制剂、抗HER2 ADC等均可能诱导ILD的发生[4]。这说明很多抗肿瘤药物均存在ILD，因而在应用ADC药物时，也应理性看待其ILD的发生情况，切记“讳疾忌医”，使得患者错失从T-DXd等强效药物中获益的机会。

事实上，上述真实世界研究中，大多数（76.9%）的ILD/p病例的严重程度级别较低（1级或2级）[2]，这与既往针对T-DXd治疗相关9项研究的汇总分析[5]结果相似。并且该真实世界研究观察到了系列成像模式（包括OP、HP、ADA），但未观察到T-DXd 相关ILD/p的特定成像模式。此外，还观察到大多数 (8/11，72.7%) 致死性ILD/p病例具有DAD模式，这些特征均与既往研究报告相似。而临床试验与真实世界中接受T-DXd治疗的患者中ILD/p的临床和影像学特征具有一致性，有助于更全面地了解T-DXd治疗相关ILD/p的特点和机制，并为临床实践提供指导和建议。

尽管既往9项研究的汇总分析[5]显示，T-DXd治疗相关ILD/p的发生率为15.4%，但是上述真实世界研究中，判定为T-DXd相关ILD/p的总体发生率（130/3000，4.3%）却低于既往研究报告，尽管这可能部分归因于某些入组患者仍处于观察期内，但研究数据也表明，随着时间的推移，临床对ILD的认识和管理水平的提高也对ILD的防控起到了积极的作用。2021年AACR上展示的一项汇总分析[6]中，评估了T-DXd在多个肿瘤类型（多数为乳腺癌、还包括肺癌、结直肠癌、胃癌等瘤种）的临床试验中ILD不良事件的发生情况。通过观察不同入组年份的ILD发生率，研究数据表明，在2019年12月的毒性管理指南实施后，高级别ILD事件的发生率更低。尽管这种差异可能部分归因于较短的治疗持续时间，但这些发现提示了新指南引入后的差异，同时这也需要更多研究加以证实。相信随着临床对ILD的认识越来越多以及管理策略的成熟，其发生率和严重程度将逐步呈现下降趋势。

规范化管理ILD/p有助于改善患者预后，针对性管理指南/共识值得期待

仔细监测、及时诊断和立即治疗对ILD管理十分重要，可能有助于预防DAD模式患者的不良结局。目前还没有针对与抗HER2靶向治疗相关ILD/p的患者选择、预防、筛查、监测和管理的具体指南。T-DXd相关ILD/p的警告、注意事项和剂量调整建议等来自药品说明书、DESTINY-Breast03（DB03）和DESTINY-Breast04（DB04）的研究方案[7]，但具有T-DXd给药经验的临床执业医生可能对此提供更多指导。Paolo Tarantino和Sara M. Tolaney教授等人针对规范管理T-DXd相关ILD/p总结了5条关键性策略，即“5S”原则[8]，或给到临床重要参考。

• 筛查（Screen）：在开始T-DXd治疗之前，仔细评估患者，根据基线风险优化监测方案。在治疗期间继续进行筛查，定期临床评估以排除有ILD症状及体征的患者。

• 影像学检查（Scan）：影像学检查是诊断ILD的基本手段，首选胸部HRCT，建议在治疗前开始进行基线检查，此后每6-12周进行影像学复查。

• 团队协作（Synergy）：最大限度地减少ILD发生的风险需要多学科团队合作，包括对患者和所有护理团队的教育，以及在疑似ILD发生时进行多学科管理。

• 中断治疗（Suspend）：一旦疑似ILD，必须中断T-DXd治疗，只有当无症状ILD完全缓解时才能重新开始治疗。

• 皮质类固醇（steroids）：皮质类固醇仍为T-DXd相关ILD的主要治疗药物，其剂量应根据ILD等级而定。

尽管目前尚无关于皮质类固醇治疗T-DXd相关ILD/p有效性的已发表报告。但非临床报告表明，T-DXd相关ILD/p由肺部炎症引起。因此，ILD/p的治疗包括抑制炎症和预防不可逆纤维化。皮质类固醇的给药时间影响其有效性；发病后不久即在疾病的炎症期给予治疗被认为最有效。高剂量皮质类固醇治疗具有非基因组机制诱导的强抗炎作用，建议用于药物诱导的重度ILD/p。在本真实世界研究中，大多数接受皮质类固醇治疗的病例 (59/71，83.1%)均有应答。尽管在11例致死性病例中，5例患者在立即给予高剂量皮质类固醇后，其病情仍迅速恶化并死亡。但这可能是因为在影像学扫描显示微弱阴影的病例中难以识别快速恶化。因此，当患者出现明显的临床症状，如双侧弥漫性阴影、呼吸困难或氧饱和度显著降低时，建议立即采取高剂量皮质类固醇治疗。这也提示早期干预可能对改善患者的预后至关重要。

上述病例中，患者ILD诊断前，出现干咳、胸闷症状，在ILD（2级）诊断后，立即接受类固醇治疗，患者ILD明显好转。这个案例给到临床重要启示，应该警惕ILD疑似症状，并且早期诊断和早期治疗对于达到良好的ILD管理效果十分重要。

总之，抗HER2 ADC药物治疗相关ILD/p的发病机制目前尚不清楚，临床症状、体征、影像学及血清学或病理学检查均无特异性，易漏诊误诊。在临床工作中，应用T-DXd等ADC药物时，应对ILD/p保持高度警惕，及早识别高危人群，做到早预防、早发现、早诊断、早治疗，从而减少ILD/p的发生率和致死率，以改善患者预后。同时也期待针对性指南/共识的早日发布，为临床医生提供更多指导，更好地惠及肿瘤患者。

专家简介

郑亚兵 教授

主任医师、硕士生导师

• 浙江省肿瘤医院 乳腺内科副主任 主任医师 硕士生导师

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

• 长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员

• 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组 委员

• 浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会 常委

• 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会 常委

• 浙江省转化医学学会精准医学分会 副会长

• 浙江省抗癌协会无呕管理专家组 副组长

• 浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会 常委

• 浙江省数理医学学会循证医学专业委员会 常委

• 浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会 常委

专家简介

黄圆 肿瘤学博士

副教授、硕士生导师

• 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）乳腺内科副主任医师

• 长江学术带乳腺联盟常委

• 中国女医师协会乳腺专业委员会 委员

• 中国健康促进基金会乳腺癌专委会 委员

• 浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会 青年委员

• 浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专委会 青年委员

• 主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等课题5项

参考文献：

[1] Swain SM, Nishino M, Lancaster LH,et al. Multidisciplinary clinical guidance on trastuzumab deruxtecan (T-DXd)-related interstitial lung disease/pneumonitis-Focus on proactive monitoring, diagnosis, and management. Cancer Treat Rev. 2022 May;106:102378.

[2] Baba T, Kusumoto M, Kato T, et al. Clinical and imaging features of interstitial lung disease in cancer patients treated with trastuzumab deruxtecan. Int J Clin Oncol. 2023 Oct 3.

[3] Tarantino P, Modi S, Tolaney SM, et al. Interstitial Lung Disease Induced by Anti-ERBB2 Antibody-Drug Conjugates: A Review. JAMA Oncol. 2021 Dec 1;7(12):1873-1881.

[4] 《抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识》

[5] Powell CA, Modi S, Iwata H, et al. Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies. ESMO Open 7:100554.

[6] Powell CA, Modi S, Iwata H, et al. Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease (ILD) in 8 single-arm trastuzumab deruxtecan (T-DXd) studies. Presented at: AACR Annual Meeting 2021; April 10-15, 2021; Virtual. Abstract CT167.

[7] Rugo HS, Crossno CL, Gesthalter YB, et al. Real-World Perspectives and Practices for Pneumonitis/Interstitial Lung Disease Associated With Trastuzumab Deruxtecan Use in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing Metastatic Breast Cancer. JCO Oncol Pract. 2023 Aug;19(8):539-546.

[8] Tarantino P, Tolaney SM. Detecting and Managing T-DXd-Related Interstitial Lung Disease: The Five "S" Rules. JCO Oncol Pract. 2023 Aug;19(8):526-527.

审批编号：DSCN-20231026-00017

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