诺奖得主最新Science：“驯服”二级苄基碳正离子，实现不对称SN1反应

导读

近日，2021诺贝尔化学奖得主，德国马克斯-普朗克研究所(Max-Planck-Institut für Kohlenforschung)Benjamin List课题组利用具有高酸性和受限空间结构的手性催化剂IDPi（imidodiphosphorimidate，亚氨基二磷酸亚胺酯），发展了不对称SN1取代反应，构建了具有重要应用价值的苄位立体中心产物。反应中通过手性抗衡阴离子与二级苄位碳正离子配对并参与催化，以良好的对映选择性实现了C-C, C-O和C-N键的不对称构建。重要的碳正离子中间体可以利用不同的前体通过Lewis-或Brønsted酸催化来获得。实现此策略的关键是弱碱性的、受限的抗衡阴离子的使用，其可以延长碳正离子的寿命，从而避免通过去质子化途径生成相应的苯乙烯副产物。相关成果发表在Science上，文章链接DOI: 10.1126/science.adj7007。

（图片来源：Science）

正文

苄位立体中心在天然产物和药物中普遍存在。化学家们已经发展出了一系列方法来实现苄位C-C或C-杂原子键的不对称构建。目前已知的方法包括使用手性助剂、金属催化剂、有机催化剂和酶等策略。然而，尽管利用上述策略可以作为一种通用的方法来构建苄基立体中心，但亲核试剂与苄基正离子的催化对映选择反应仍然有待发展。在过去十年中，尽管这一策略曾被化学家尝试且已被报道，但其通常会涉及氧化芳烃，其会稳定相应的苄基碳正离子为邻醌或对醌的甲基化物，因此限制了这些方法的应用范围。最近，德国马克斯-普朗克研究所Benjamin List课题组基于课题组前期所发展的具有高酸性和类酶受限空间结构的手性催化剂IDPi，实现了将外消旋化的起始原料转化为具有重要应用价值的对映体富集的苄位立构中心产物（Fig. 1）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Science）

首先，作者选用rac-1-苯乙基-2,2,2-三氯乙酰亚胺酯1a作为碳正离子前体与亲核试剂乙酸作为模板底物，对苄位C-O键的构建反应进行探索（Fig. 2A）。通过一系列IDPi催化剂以及反应参数的筛选，作者发现当使用2a作为催化剂，在Et2O中，-90 oC反应5天可以以73%的产率得到目标产物3a（95:5 er）。在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察。实验结果表明此体系对一系列取代的三氯乙酰亚胺酯具有良好的兼容性，以53-78%的产率，93.5:6.5-94.5:5.5的er得到相应的产物3b-3d。其中，具有间位或对位取代基的底物反应性最佳。此外，当以丙酸为亲核试剂时，IDPi催化剂2b展现出优异的性能，以78-85%的产率，93.5:6.5-96:4的er得到相应的产物3e-3h。当作者在体系中使用氮亲核试剂时，且使用基于BINOL骨架的F8-取代IDPi催化剂2c，可以以57%-75%的产率，92.5:7.5-96:4的er得到相应的产物4b-4e（Fig. 2B）。

（图片来源：Science）

在成功实现了Brønsted酸催化的不对称C-O和C-N键形成SN1反应后，作者进一步探索了利用类似方法实现C-C键构建的可能性（Fig. 3）。当作者使用1-苯乙基醋酸酯5a时，在IDPi催化剂2e的催化下与碳亲核试剂烯醇硅醚2e反应可以以85%的产率，92.5:7.5的er值得到相应的产物6a。此外，作者对不同取代的1-苯乙基醋酸酯兼容性进行了考察，同样以良好的产率（84-96%）和对映选择性得到相应的产物6b-6h（Fig. 3A）。值得注意的是，作者还对其它碳亲核试剂的兼容性进行了考察（Fig. 3B）。当时用IDPi催化剂2g时，还可以与芳烃实现涉及苄基碳正离子的不对称Friedel-Crafts烷基化反应，以52-65%的产率，96:4-98:2的er得到相应的产物7a-7d（> 50:1 rr）。

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为了深入理解苄基正离子SN1反应机理，作者进行了实验和计算研究（Fig. 4A）。首先，作者分别利用消旋的底物rac-1a和光学纯的底物(R)-1a与(S)-1a在最优条件下反应时，所得到的产物3a的主要对映体相同，且产率基本相同。这与作者设想的离子对形成后，通过亲核试剂进攻苄位碳正离子机理（SN1）相一致（Fig. 4B）。有趣的是，当作者使用1H NMR在-60°C下分别监测每种底物[rac-1a，(S)-1a和(R)-1a]的C-O成键反应时，发现两种对映体的反应速率相似，几乎没有动力学上的差异（Fig. 4C）。接下来，作者分别通过1H NMR、13C NMR和HSQC来观察离子对的形成，并通过核磁波谱清楚地表明不同的抗衡阴离子与碳正离子非常接近（Fig. 4D-4F）。最后，作者通过DFT计算展示了一系列催化剂与碳正离子的相互作用在形成主要对映体的过渡态过程中发挥着至关重要的作用（Fig. 4G-4I）。

（图片来源：Science）

总结

Benjamin List课题组使用手性催化剂亚氨基二磷酸亚胺酯IDPi成功发展了不对称SN1取代反应，构建了苄位立体中心产物。其中底物通过Lewis-或Brønsted酸催化来产生苄位碳正离子，且反应中通过手性抗衡阴离子与二级苄位碳正离子配对，以良好的对映选择性实现了C-C, C-O和C-N键的不对称构建。鉴于碳正离子在化学合成中的重要性，此反应的发展将对其它有机转化产生深远的影响。

文献详情：

Vikas Kumar Singh, Chendan Zhu, Chandra Kanta De, Markus Leutzsch, Lorenzo Baldinelli, Raja Mitra, Giovanni Bistoni, Benjamin List * . Taming secondary benzylic cations in catalytic asymmetric S N 1 reactions. Science ,2023, 382, 325 - 329. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj7007.