新冠后遗症与残留病毒驱动的5-羟色胺水平降低相关

撰文 | Qi

一部分人在经历SARS-CoV-2感染后会经历COVID-19急性后遗症（PASC，“Long COVID”），症状多样，但通常表现为疲劳、记忆丧失等神经系统功能障碍以及凝血功能异常引发的高凝状态。对此，人们提出了几种假设，比如初次感染后并未完全清除病毒、慢性炎症、自身抗体的产生以及抗病毒药物导致的组织损伤等【1, 2】，但背后真实的分子机制仍然未知。

2023年10月16日，来自宾夕法尼亚大学的Maayan Levy团队等在Cell杂志上合作发表了一篇题为Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection的文章，他们通过对代谢组学数据的分析发现PASC与5-羟色胺减少有关，结合人类队列研究、病毒感染动物和类器官模型，证明病毒感染I型干扰素（IFN）驱动的炎症通过三种机制减少5-羟色胺：1）减少肠道对5-羟色胺前体色氨酸的吸收；2）血小板减少症影响5-羟色胺的储存；3）增强单胺氧化酶（MAO）介导的5-羟色胺代谢。外周5-羟色胺减少反过来会阻碍迷走神经的活动，从而损害海马反应和记忆。这些发现为长新冠病毒持续存在相关的神经认知症状提供了可能的解释，并提供了可行的治疗见解。

通过对之前发布的不同队列代谢组学数据集进行整合，作者发现PASC患者体内改变最显著的代谢物是氨基酸及其衍生物，尤其是5-羟色胺，该分子的下调在另一独立纵向研究队列（UCSF LIINC）【3】中得到验证，且这一特征并非新冠病毒感染所特有，感染水疱性口炎病毒（VSV）、淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）的小鼠血浆5-羟色胺水平也同样降低，作者推断病毒持续存在导致的I型干扰素（IFN）持续升高【4】可能是潜在原因，于是通过药理学或遗传学手段阻断IFN信号传导，发现可防止5-羟色胺减少。

大部分循环5-羟色胺是由肠嗜铬细胞中的膳食色氨酸合成的，作者推测病毒感染期间5-羟色胺的减少是否与色氨酸可用性降低有关。与此猜想一致，多队列研究数据表明COVID感染者的血浆色氨酸水平降低，在排除了肠嗜铬细胞数量减少、色氨酸衍生物犬尿氨酸转化途径异常等因素后，作者基于小肠组织的RNA-seq结果发现Poly(I:C)（干扰素诱导剂）处理的小鼠中氨基酸吸收功能相关基因显著下调，而将色氨酸转化为5-羟色胺的生物合成途径并未受到影响。在肠嗜铬细胞中合成后，循环5-羟色胺会转运至血小板，而游离5-羟色胺则被MAO快速降解。有趣的是，Poly(I:C)处理可导致血小板过度活化，进而以干扰素依赖性方式诱发血小板减少症，进而导致血小板介导的全身5-羟色胺转运受损。此外，作者还在SARS-CoV-2感染、VSV感染和Poly(I:C)处理的小鼠中观察到Maoa的肠道转录水平以TLR3依赖性方式增加，且小鼠尿液中5-羟色胺降解产物5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA) 水平增加。上述发现表明病毒感染可通过阻碍色氨酸摄取、减少5-羟色胺在血小板的储存以及增加其代谢来降低5-羟色胺水平。

调查问卷显示大多数PASC患者报告有记忆障碍、认知困难等神经系统症状，作者推测5-羟色胺的减少可能直接损害了海马依赖性记忆的生成。循环5-羟色胺虽然不会穿过血脑屏障，但可以通过传入感觉神经元影响大脑【5】，作者利用新物体辨别实验评估小鼠的认知能力时发现，新事物的暴露原本会导致脑干孤束核 (NTS) 感觉末梢的神经元激活增加，但暴露于Poly(I:C)则反应消除。随后，他们利用化学遗传学方法确定了5-羟色胺影响的是以Phox2b为标志的迷走神经元的活动，单细胞转录组数据显示迷走神经元上5-羟色胺受体5-HT3的高选择性表达。最后，为了确定恢复5-羟色胺信号传导是否足以恢复病毒感染期间的认知，作者利用5-HT3受体激动剂m-CPBG处理小鼠后，对新事物的反应趋于正常化。这些发现表明5-羟色胺减少会抑制迷走神经信号传导，从而损害认知功能。

综上所述，这项工作通过对PASC患者代谢特征的分析，证明病毒残留和由此产生的干扰素反应会以多种途径驱动5-羟色胺减少，进而导致迷走神经和海马激活减少以及认知障碍，提出了预防和治疗PASC的临床干预措施的潜在目标。需要注意的是，在以干扰素水平升高为特征的非病毒性疾病（例如系统性红斑狼疮或多发性硬化症）中也发现了低5-羟色胺水平的情况，表明上述发现可能适用于病毒感染之外的情况。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.013

制版人：十一

参考文献

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2. Pretorius, E., Vlok, M., Venter, C., Bezuidenhout, J.A., Laubscher, G.J., Steenkamp, J., and Kell, D.B. (2021). Persistent clotting protein pathology in Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) is accompanied by increased levels of antiplasmin. Cardiovasc.Diabetol.20, 172. https://doi.org/10.1186/s12933-021-01359-7.

3. Peluso, M.J., Kelly, J.D., Lu, S., Goldberg, S.A., Davidson, M.C., Mathur, S., Durstenfeld, M.S., Spinelli, M.A., Hoh, R., Tai, V., et al. (2022). Persistence, Magnitude, and Patterns of Postacute Symptoms and Quality of Life Following Onset of SARS-CoV-2 Infection: Cohort Description and Approaches for Measurement.Open Forum Infect. Dis.9, ofab640. https://doi.org/10.1093/ofid/ofab640.

4. Phetsouphanh, C., Darley, D.R., Wilson, D.B., Howe, A., Munier, C.M.L., Patel, S.K., Juno, J.A., Burrell, L.M., Kent, S.J., Dore, G.J., et al. (2022). Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mildto-moderate SARS-CoV-2 infection.Nat. Immunol.23, 210–216. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01113-x.

5. Berger, M., Gray, J.A., and Roth, B.L. (2009). The expanded biology of serotonin.Annu. Rev. Med.60, 355–366. https://doi.org/10.1146/annurev.med.60.042307.110802.