2023 ESMO｜周清教授：TROPION-Lung05研究亮相，可靶向基因组改变非小细胞肺癌后线治疗迎来新突破

*仅供医学专业人士阅读参考

TROPION-Lung05研究结果公布，验证Dato-DXd在经治可靶向基因组改变（Actionable genomic alterations , AGA）非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer , NSCLC）患者中的治疗潜力，有望为此类患者带来新的治疗选择。

近年来，抗体偶联药物（ADC）在临床研究与实践中不断取得突破，已成为肺癌等癌症领域的“明星”药物。Dato-DXd作为一种新型的TROP2 ADC，在既往试验中展现出对晚期经治NSCLC患者良好的疗效和可控的安全性【ref: TROPION-Lung01】。在10.20-10.24于西班牙马德里举行的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，Dato-DXd 用于晚期经治伴AGA NSCLC 患者的II期研究TROPION-Lung05首次亮相（摘要号：1314MO），该研究进一步证实了Dato-DXd在该人群中的疗效和安全性[1]，有望为晚期经治NSCLC患者提供新的治疗选择；同时也为TROP2 ADC 在肺癌领域首个III期研究TROPION-Lung01的后续公布拉开了帷幕[2]。值此之际，医学界肿瘤频道诚邀广东省人民医院肿瘤医院周清教授剖析TROPION-Lung05研究结果以及其对于临床实践的意义。

研究背景

分子靶向治疗的快速发展为驱动基因阳性NSCLC患者的生存预后带来了突破性的改变，已成为驱动基因阳性NSCLC患者的标准治疗方案。但大多数患者最终会出现疾病进展；对于前线靶向治疗耐药的患者，现有的治疗手段有限，传统化疗疗效有限且毒性较大，以免疫为基础的多药联合探索仅有少部分研究取得了临床获益并受到患者耐受性的限制[3-7]，临床亟需新的治疗策略以提高患者的生存获益。

ADC药物因具有独特的优势，可能为靶向治疗耐药的患者提供新的治疗选择。与传统化疗相比，ADC药物具备更准确的靶点识别、对正常组织的影响小，从而能提高患者的耐受性。TROP2在肺癌细胞中存在广泛表达，使其成为具有潜力的ADC靶点。Dato-DXd既往在TROPION-PanTumor01研究中表现出了对靶向治疗耐药的AGA患者具有良好的疗效和可控的安全性，研究入组34例AGA NSCLC患者，ORR为35%，中位缓解持续时间达9.5个月[8]，奠定了TROPION-Lung05研究对靶向治疗耐药的AGA患者的探索基础。

研究设计

TROPION-Lung05是一项开放标签、单臂II期的研究，纳入具有一个或多个可靶向基因组改变（EGFR，ALK，ROS1，NTRK，BRAF，RET或MET 14外显子跳跃突变）、接受过一种或多种靶向治疗、一种含铂化疗的IIIB期、IIIC期或IV期NSCLC患者，给予6 mg/kg Q3W Dato-DXd治疗。主要终点为盲态独立中心评审委员会（BICR）根据RECIST v1.1评估的ORR，次要终点包括：BICR和研究者评估的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、TTR、研究者评估的ORR；总生存期（OS）、药代动力学数据、免疫原性及安全性[1]。

图1. TROPION-Lung05研究设计

研究结果

• 患者基线特征

研究共入组137例患者，中位年龄为60岁，女性患者占比61%，51%患者有脑转移病史，95%患者组织病理分型为腺癌。入组患者既往接受过的针对晚期/转移性NSCLC的中位治疗线数为3线，其中72%的患者既往接受过≥3线治疗。所有患者均接受过含铂化疗，36%患者接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，60%患者接受过≥2线靶向治疗。试验入组患者均存在可靶向基因组改变，其中57%伴有EGFR突变，25%伴有ALK重排。截至2022年12月14日，患者的中位治疗时间为4个月，44%患者仍在研究当中，15%患者仍在接受治疗。

图2. TROPION-Lung05研究患者基线特征

• 疗效结果

入组的137例患者全部纳入疗效分析，总人群确认的ORR为35.8%（3%患者达到完全缓解（CR），33%患者达到部分缓解（PR）），中位DOR为7个月，确认的DCR为78.8%，中位PFS为5.4个月。

针对不同的可靶向基因组改变进行亚组分析，观察到EGFR突变患者的疗效更优，确认的ORR达43.6%，中位DOR为7个月，确认的DCR为82.1%，中位PFS为5.8个月。68例既往接受过奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M阳性患者的ORR达到49.1%。ALK重排患者中也观察到相应疗效，确认的ORR为23.5%，中位DOR为7个月，确认的DCR为73.5%，中位PFS为4.3个月。

图3. TROPION-Lung05研究疗效数据总结

• 安全性结果

47%患者发生≥3级TEAEs，29%患者发生≥3级治疗相关TEAEs，5%患者发生≥3级严重不良事件。仅1例患者发生≥3级药物相关间质性肺疾病（ILD）。

图4. TROPION-Lung05研究安全性数据总结

研究结论

Dato-DXd在重度经治的伴AGA（包括EGFR突变和ALK重排）晚期NSCLC患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和具有临床意义且持续的疾病缓解。与此前研究中的观察一致，Dato-DXd的不良反应可控可管理，血液学毒性和≥3级药物相关不良反应发生率低，最常见的不良事件是恶心和口腔炎，未见新的不良反应信号。这一结果为III期研究TROPION-Lung01（NCT04656652）中Dato-DXd在AGA人群中的疗效提供了支持与证据。

图5. TROPION-Lung05研究结论

专家点评

TROP2是表达于上皮细胞表面的跨膜糖蛋白，在实体瘤中广泛表达，其中64%-75%的NSCLC可观察到到TROP2的高表达[9]，可促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移等过程。多项研究证明TROP2高表达与肿瘤患者的生存期缩短及不良预后密切相关，因而成为重要的抗肿瘤靶点[10-11]。一些具有前景的新型TROP2 ADC药物已在NSCLC治疗领域展现出初步的疗效和可控的安全性，这些药物将很有可能会改变NSCLC的治疗格局。

在Dato-DXd单药用于实体瘤的首次人体剂量递增和剂量扩展研究——TROPION-PanTumor01中，180例NSCLC患者接受了Dato-DXd 4-8 mg/kg Q3W（4 mg/kg，50例；6 mg/kg，50例；8 mg/kg，80例），最终确定6mg/kg为后续单药治疗的剂量水平。该组中，患者的ORR为26%，DCR为70.0%，DoR为10.5个月，中位PFS为6.9个月，OS为11.4个月。同时，无论TROP2表达水平如何，患者对Dato-DXd治疗均有应答[12]。

此次公布的TROPION-Lung05研究结果，在TROPION-PanTumor01研究数据的基础上再一次证实了Dato-DXd在AGA晚期NSCLC患者中的疗效。从研究设计来看，TROPION-PanTumor01和TROPION-Lung05研究的入组患者基因组改变类型包括EGFR，ALK，ROS1，BRAF，RET或MET 14外显子跳跃突变，所覆盖驱动基因变异的类型广泛。且TROPION-Lung05研究中超过70%的入组患者既往接受过复杂的多线治疗。从数据结果来看，研究入组的137例经治AGA患者的ORR为35.8%，DCR为78.8%，中位DOR为7个月。相较传统化疗的~10%左右的 ORR和3-4个月左右的PFS，Dato-DXd取得了疗效的突破。EGFR突变患者从Dato-DXd单药中的获益更为显著。

III期国际多中心随机对照研究TROPION-Lung01研究同样将在ESMO期间公布数据，该研究也纳入了AGA NSCLC患者人群，我们也期待有更多的循证医学证据来验证Dato-DXd在靶向治疗耐药AGA患者中的疗效和安全性。

除了Dato-DXd，同样作为TROP2 ADC的SKB264、戈沙妥珠单抗等也在EGFR/ALK突变NSCLC靶向治疗耐药的领域进行了探索且都显示出初步的疗效。但在研究设计与人群选择上，与Dato-DXd 不完全一致，且目前所公布数据的样本量有限，需要继续观察在更大规模人群中的疗效与安全性表现。

总结

II期TROPION-Lung05研究结果再次验证了TROP2 ADC Dato-DXd用于晚期AGA NSCLC后线治疗的疗效。期待后续III期TROPION-Lung01详细数据的披露，为既往经治的NSCLC患者带来新的治疗选择，突破NSCLC免疫、靶向治疗耐药后的治疗困境。

点评专家简介

周清 教授

• 主任医师，博士研究生导师

• 广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长，肿瘤中心肺内二科主任

• 国际肺癌研究协会（IASLC)国际事务委员会（International Affairs Committee)委员

• 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长

• 中国抗癌协会第一届国际医疗交流分会副主任委员

• 中国女医师协会第二届临床肿瘤专业委员会副主任委员

• 广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员

• 广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员

参考文献：

[1] Luis P, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO 1314MO.

[2] Lisberg AE, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO LBA12.

[3]《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023版》

[4] Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(9):1167-1179.

[5] Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2023;11(7):624-636.

[6] Mok TSK, Nakagawa K, Park K, et al. Nivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with EGFR-mutated metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) with disease progression after EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in CheckMate 722. 2022 ESMO. LBA8.

[7]Yang JC, Lee DH, Lee J. Pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant, EGFR-mutant, metastatic nonsquamous NSCLC: Phase 3 KEYNOTE-789 study. 2023 ASCO LBA9000.

[8]Garon E. Efficacy of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC) and actionable genomic alterations (AGAs): Preliminary results from the phase I TROPION-PanTumor01 study. 2021 ESMO. LBA49.

[9] Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28725-28735.

[10]Pak M G , Shin D H , Lee C H ,et al.Significance of EpCAM and TROP2 expression in non-small cell lung cancer[J].World Journal of Surgical Oncology, 2012, 10(1):53.DOI:10.1186/1477-7819-10-53.

[11] Li Z , Jiang X , Zhang W .TROP2 overexpression promotes proliferation and invasion of lung adenocarcinoma cells[J].Biochemical & Biophysical Research Communications, 2016, 470(1):197-204.DOI:10.1016/j.bbrc.2016.01.032.

[12] Shimizu T, Sands J, Yoh K, et al. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01. J Clin Oncol. 2023 Oct 10;41(29):4678-4687.

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