别小看这些“旧”指标，原来有大作用

作者 | 杜晶晶

审核 | 公志华

单位 | 山西白求恩医院

近几年，反映炎症的新型指标是大家研究的热点。然而，中性粒细胞计数绝对值（NEU）、淋巴细胞计数绝对值（LYM）、C-反应蛋白、白蛋白（ALB）等等这些传统指标在新的分析方式下，对各种炎性疾病的判断有更大的临床意义，对此进行了如下的梳理。

01

中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)

NLR是一项新的全身炎症血液学监测指标，是评价患者免疫系统状态的参数，被广泛用于各医学学科。近年来多项研究评估了NLR作为心脑血管疾病、风湿免疫性疾病及各种肿瘤预后因素的潜在价值，且因其经济、简便、时效快和可操作性强，在临床工作中受到越来越多关注。

中性粒细胞和淋巴细胞是机体两种炎症细胞，NLR整合了中性粒细胞和淋巴细胞的信息，包含两种互补免疫途径，综合反映疾病状态时中性粒细胞和细胞免疫反应（淋巴细胞）之间动态关系，弥补了使用单一指标的不足。NLR相比于白细胞计数和中性粒细胞计数有更高的临床预测价值，是用于评估机体炎症反应的重要指标。

NLR作为一种可靠且廉价的相关炎症标志物，中性粒细胞是白细胞中最丰富的一种细胞，是宿主免疫防御的第一道防线，表示非特异性炎性反应，中性粒细胞计数增加提示全身炎症反应从而诱发严重病症，淋巴细胞则表示人体正常免疫系统调控路径，其数目减少与机体应激反应相关，是应激的标志，可能与炎症导致淋巴细胞分裂、再分布和加速其凋亡等原因有关，低水平外周血淋巴细胞计数与病情严重程度有关（图1）。

图1

NLR在肿瘤疾病中研究颇多，是实体瘤预后的有效指标，可用于肿瘤分层，与肿瘤大小、肿瘤分期、转移潜力和淋巴浸润相关。炎症反应促进肿瘤细胞发生发展，机体全身炎症反应可引起中性粒细胞、淋巴细胞等血液炎症指标异常，中性粒细胞在先天免疫反应中起关键作用，包括吞噬作用、多种细胞因子和分子介质释放，能引起炎症细胞因子级联反应，激活蛋白水解酶和游离氧自由基，并刺激炎症发生及损伤组织器官释放IL-1、IL-6等炎症介质，释放促血管内皮生长因子，促进血管形成，为肿瘤细胞扩散提供条件。

淋巴细胞参与机体免疫反应，当淋巴细胞减少时，机体抗肿瘤能力减弱，导致肿瘤细胞大量增殖，肿瘤扩散。中性粒细胞在感染早期能快速防御感染区域微生物,在癌症中中性粒细胞响应细胞因子和化学引诱剂在肿瘤细胞周围参与最初炎症反应，并募集CD8+T细胞通过诱导细胞因子（如TNF-α或IL-12）产生来促进抗肿瘤反应。

同时，亦存在几种中性粒细胞表型，它们通过参与TGF-β介导的免疫抑制促进肿瘤形成，用G-CSF刺激中性粒细胞可改善转移部位循环肿瘤细胞生长，并参与癌症引起的血管生成。

NLR值的高低与多种因素相关，包括年龄、饮食、药物、慢性疾病如冠心病、中风、糖尿病、肥胖、精神疾病、实体器官癌、贫血和血压等，即能影响中性粒细胞和淋巴细胞计数的功能、活动、行为和动态变化等的因素。

随访NLR在急性疾病或危重症中的绝对值和动态病程发现，NLR正常范围在1~2之间，成人高于3.0低于0.7为病理状态，NLR在2.3~3.0之间的灰色地带可以作为病理状态或过程的早期预警，如癌症、动脉粥样硬化、感染，临床研究证实NLR对全身感染、脓毒症、菌血症的诊断及分层具有很高的敏感性和强大的预测和预后价值[1]（图2）。

图2

NLR具有高敏感性和低特异性，是廉价，简单，快速和易于获得的炎症参数。目前，已被证实对多种肿瘤疾病如胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌预后有重要价值，但目前仍然存在一些问题，比如各地区及各中心由于样本量不同、人群差异、选择偏移等，致NLR缺乏统一的截断值标准，需要进一步多中心、前瞻性和系统性的临床研究，相信不久的将来，NLR必将适用于临床疾病的判断与治疗，为治疗提供参考，让患者受益。

02

C反应蛋白与白蛋白比值（CRP/ALB）

CRP/ALB为C反应蛋白与白蛋白比值（CAR），是一个新的反映炎症和营养状态的复合指标，与多种肿瘤、胰腺炎、脓毒症患者不良预后相关[2]。

CRP是肝脏合成的一种急性时相反应蛋白，在炎症感染、创伤、应激反应、发热等情况下，CRP一般2 h即可升高，在炎症反应时提升吞噬细胞吞噬功能及激活补体等作用，是临床常用评估机体炎症状态指标之一，有研究指出恶性肿瘤患者体内CRP存在不同程度增高，CRP在肿瘤患者体内升高的机制与肿瘤细胞繁殖、分裂激活炎症细胞及相关炎症因子有关，潜在机制是CRP通过增加癌症患者血管生长因子和白细胞介素循环水平来加速血管生成。

在接受造血干细胞移植（HSCT）治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，高CRP水平与较高非复发死亡率和不良总生存期（OS）显著相关，系统性炎症反应在肿瘤进展中起重要作用。CRP水平升高可能反映了白血病细胞的高进展潜力，从而导致患者预后不良。CRP与白蛋白关系密切，炎症因子在血浆中大量表达致使毛细血管内皮细胞受损，白蛋白经由损伤的毛细血管内皮渗漏至患者机体组织间隙，出现低蛋白血症。

ALB同样由肝脏合成,被广泛用作营养不良和监测肝功能的指标，在血浆中半衰期约为17d，又被称为负性急性时相反应蛋白，与炎症状态呈反比。ALB与机体营养状态密切相关，是一种非常方便直观的营养指数（白蛋白水平越高，营养状况越好），研究指出白蛋白水平下降时，体内处于负氮平衡，体内有毒代谢物质清除速率下降。

ALB主要功能是通过维持血浆胶体渗透压来维持机体血容量，感染、烧伤、肝病、肾病综合征和恶性肿瘤会导致血清白蛋白水平降低，术后白蛋白降低机制为毛细血管渗漏引起的代谢改变、失血或稀释和第三间隙的重新分布引起，可作为手术应激反应标志物和术后临床结局的早期预测指标。

正常血清白蛋白水平范围为40-55g/L[3]，白蛋白水平与患者预后之间的关联已在各种癌症中报道，包括卵巢癌，结直肠癌和肺癌等。白蛋白与癌症患者免疫反应以及营养状况有关，低白蛋白水平反映患者营养状态下降在癌症患者中很常见，并且已知会干扰免疫机制，如体液和细胞免疫以及吞噬功能。

据报道，癌症患者低白蛋白血症由促炎细胞因子分泌、分解代谢增加和恶病质介导白蛋白合成减少引起，患者血管通透性增加也会降低血白蛋白水平，蛋白质从血管内区域重新分布到间质区域。

炎症反应可以影响白蛋白合成，CAR被认为是一种新的炎症评分指标，它比单独使用CRP或ALB在评估各类疾病患者炎症状态上更具价值。

03

C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞（CALLY）指数

近几年，新指数CALLY备受研究者关注，CALLY指数由CRP、血清白蛋白和淋巴细胞组成，分别代表炎症水平、营养状况和免疫功能，而炎症、营养和免疫在各种疾病进展中起重要作用。CALLY指数计算方法为：白蛋白×淋巴细胞÷（CRP×10）。

研究表明，较低的CALLY指数与患者较高死亡风险相关，下图对结直肠癌患者研究所示CALLY指数比经典的疾病预后因素中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、疾病严重指数（SII）和格拉斯哥评分（mGPS）具有更高的预后价值（图3）[4]。

图3

除了炎症水平和营养状况外，另一个必须提到的影响疾病发生和发展的因素是免疫功能，淋巴细胞是代表性和常用免疫指数，肿瘤发生过程涉及不同种类免疫细胞，当淋巴细胞受到刺激时，经典滤泡性T辅助细胞、B淋巴细胞等，就会发生癌症抑制作用。

B淋巴细胞可以在许多癌症中观察到，并且与更好的预后有关，T和B淋巴细胞组合可以诱导有效的抗癌免疫应答。肿瘤浸润性B淋巴细胞与各种肿瘤类型预后更好有关，除了淋巴细胞本身，淋巴细胞分泌的细胞因子也具有抗肿瘤作用。

由microRNA介导的表观遗传变化已被证明会影响癌症发展和免疫反应，较低淋巴细胞计数与原发性免疫缺陷有关，因为淋巴细胞在肿瘤免疫中发挥作用以抑制肿瘤发生。之前研究表明，循环淋巴细胞可以通过增强免疫监视以抑制癌细胞增殖，改善癌症患者预后。

在肿瘤微环境中，T细胞缺乏免疫调节和抗肿瘤功能的破坏，淋巴细胞计数较低的患者比淋巴细胞计数较高的患者生存时间短，淋巴细胞被用作CALLY指数的一部分，CALLY指数（淋巴细胞计数增加）升高与患者OS的改善呈正相关。

炎症水平、营养状况和免疫功能不仅影响癌症，而且它们的相互作用也不容忽视，会进一步促进疾病进展。首先，较高炎症水平表明高水平细胞因子，如IL-1和IL-6、肿瘤坏死因子-α和CRP，这大大加速了营养消耗，导致营养不良和疾病进展。

其次，通过激活肿瘤相关的巨噬细胞，髓源性抑制细胞，Treg细胞或Th17细胞，亦会导致肿瘤患者体内免疫系统失衡，促进免疫缺陷和癌症进展。鉴于营养在决定免疫细胞命运和功能方面的关键作用，营养不良可诱发免疫反应受损，这对癌症发生和进展具有很大的促进作用，并最终缩短OS。研究表明，营养不良可能导致肠道微生物群导致患者炎症水平增加，从而导致死亡风险增加[4]。

CALLY指数在临床实践中具有四个显著优势。首先，CALLY指数在使用临界评分≥3预测接受手术治疗的癌症患者生存率方面显示出稳定性和准确性。其次，CALLY指数在临床实践中很容易获得，并且其计算方法很简单。第三，CALLY指数≥3可用于选择合适的手术患者。最后，对于术后预后不良的CALLY指数<3患者亚组，可采用化疗或靶向治疗等术后辅助治疗来改善远期生存结局[5]。

炎症、营养和免疫相互作用，产生复杂的恶性循环，进一步促进癌症进展。利用CALLY指数结合炎症（CRP）、营养（血清白蛋白）和免疫（淋巴细胞）等代表性指标，既能充分利用这三项指标的预后价值，又能利用它们的相互作用，全面预测预后。

04

小结

综上所述，NLR在分析中性粒细胞对炎症反应的启动能力及淋巴细胞对炎症反应调控作用中有着重要作用，全面体现了身体炎症反应状态，动态检测NLR能更准确评价患者的炎症状态及免疫功能。CAR作为炎症反应时两种生物学效应不同蛋白质的比值，被广泛应用于炎症反应相关性疾病的预后评价，这一指标综合考虑了炎症反应和血清蛋白消耗两个因素，敏感的反映感染的发生及疾病病理状态，对患者临床预后有较高的预测作用。CALLY指数增加可以显著预测死亡风险的降低，NLR、CAR、CALLY指数等指标的联合应用，可能对各种疾病的诊断、病情活动及疗效评估有更重要的应用价值，可作为我们今后的研究方向。

参考文献

[1]Zahorec R.Neutrophil-to-lymphocyte ratio, past, present and future perspectives.Bratisl Lek Listy. 2021;122(7):474-488.

[2]Basile-Filho A, Lago AF, Menegueti MG,et al.The use of APACHE II, SOFA, SAPS 3, C-reactive protein/albumin ratio, and lactate to predict mortality of surgical critically ill patients: A retrospective cohort study. Medicine (Baltimore). 2019 Jun;98(26):e16204.

[3]中华人民共和国卫生行业标准WS/T 404.2-2012.临床常用生化检验项目参考区间第2部分.

[4]YANG M,LIN SQ,LIUXY,et al.Association between C-reactive protein-albumin-lymphocyte (CALLY) index and overall survival in patients with colorectal cancer: From the investigation on nutrition status and clinical outcome of common cancers study.Front Immunol.2023Mar 30;14:1131496.

[5]WANG W,GU J,LIU Y,et al.Pre-Treatment CRP-Albumin-Lymphocyte Index (CALLY Index) as a Prognostic Biomarker of Survival in Patients with Epithelial Ovarian Cancer. Cancer Manag Res. 2022 Sep 19;14:2803-2812.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼