西湖大学王兆彬课题组JACS：铬催化不对称交叉Aza-Pinacol偶联合成β-氨基醇

导读

近日，西湖大学王兆彬课题组报道了一种铬催化醛和N-磺酰亚胺的不对称交叉Aza-Pinacol偶联反应。该策略以自由基极性交叉的方式进行，涉及α-氨基自由基而不是羰基自由基的中间体的形成。成功的关键是使用手性铬催化剂，该催化剂在亚胺的化学选择性单电子还原、快速自由基拦截以抑制亚胺的自由基加成以及与醛（而不是亚胺）的化学和立体选择性加成中起到三重作用。此外，该策略提供了一种模块化且有效的方法，可用于合成具有相邻手性中心的β-氨基醇衍生物。文章链接DOI：10.1021/jacs.3c08493

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

手性β-氨基醇是一个重要的结构单元，广泛存在于天然产物、药物和农业化学品等中（Figure 1a）。同时，它们还在不对称催化中充当多功能配体，促进高选择性和高效率的复杂手性分子的合成。目前，化学家们已开发了多种合成手性β-氨基醇的方法，如α-氨基烯醇化物和醛类化合物的羟醛加成、α-烷氧基烯醇化物和亚胺的Mannich-型反应、环氧化物或氮丙啶的开环反应以及烯烃的氨基羟基化反应。然而，此类反应常需特定的底物以及额外的合成步骤，从而阻碍了它们在有机合成中的广泛应用。到目前为止，从现成的化学品中合成含有相邻手性中心的β-氨基醇的催化方法仍然很少。

醛和亚胺的不对称交叉Aza-Pinacol偶联为β-氨基醇的合成提供了一种有效的策略（Figure 1b）。然而，此类反应存在形成高度竞争性的1,2-二醇或1,2-二胺副产物，并且对于新C-C键中两个碳的立体化学控制难度较大。最近，化学家们已在该领域取得了一定的进展，主要将合理的羰基自由基中间体用于与C-N键的不对称加成反应中（bottom, Figure 1b）。2005年，林国强院士课题组（J. Am. Chem. Soc.2005, 127, 11956.）报道了一种手性N-叔丁磺酰基亚胺与醛的还原交叉偶联，其中以SmI2为还原剂。2013年，Knowles课题组（J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 17735.）开发了一种酮和腙的分子内还原偶联反应，其特征是手性磷酸和Ir光催化剂能够促进协同质子偶联电子转移过程。2018年，黄培强等课题组（Nat. Commun.2018, 9, 410）通过将光氧化还原和手性Lewis酸催化相结合，实现了芳香醛和硝基酮的不对称还原偶联反应。尽管取得了这些显著的进展，醛和亚胺的催化非对映和对映选择性分子间Aza-Pinacol偶联仍然是一个尚未解决的挑战。近日，西湖大学王兆彬课题组报道了一种铬催化醛和N-磺酰基亚胺的不对称交叉Aza-Pinacol偶联反应，合成了一系列具有相邻手性中心的β-氨基醇衍生物（Figure 1c）。

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首先，作者以苯甲醛1a与苯基磺酰亚胺（phenylsulfonimide）2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。当以CrCl2（15 mol %）作为催化剂，(S)-L1（16 mol %）作为配体，Mn粉（2.0 equiv）作为还原剂，Cp2ZrCl2（2.0 equiv）作为解离试剂，在DME溶剂中室温反应48 h，可以82%的收率得到产物3a，ee为91%，dr > 20:1。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对醛底物范围进行了扩展（Scheme 1）。研究表明，一系列不同电性取代的芳香醛、α,β-不饱和醛、脂肪族醛以及手性醛，均可顺利反应，获得相应的产物3a-3ao，收率为40-91%，ee为74-99%，dr > 20:1（除产物3ao外）。

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紧接着，作者对N-磺酰亚胺底物范围进行了扩展（Scheme 2）。研究表明，芳基上含有一系列不同电性取代的底物，均可顺利反应，获得相应的产物4a-4i，收率为44-79%，ee为90-99%，dr > 20:1。然而，杂芳基、烯基或脂肪族N-磺酰基亚胺在最佳条件下均未能有效的反应，主要原因是由于亚胺的分解和醛的还原自偶联导致。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 2）。首先，克级规模实验，同样能够以90%收率、96%ee和> 20:1 dr得到产物3i。值得注意的是，通过单次重结晶，可将产物的对映纯度提高到99%以上，如3i和3t。其次，3i在钠和萘的条件下，可以去除N-磺酰基保护基，可以96%的收率得到游离的手性β-氨基醇5，其可以进一步转化为新型的手性氰基(双噁啉)配体6，两步总收率为58%。类似的过程也应用于脂肪族醛，可将它们转化为相应的游离手性β-氨基醇7（收率为50%）和氰基(双噁啉)配体8（两步总收率为40%）。值得注意的是，就合成效率和可扩展性而言，这些手性游离的β-氨基醇相对难以获得。

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此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Figure 3）。首先，自由基实验结果表明，N-磺酰基亚胺（而不是醛）首先被铬(II)还原从而生成α-氨基自由基（Figures 3a-3b）。其次，CV实验结果表明，配体(S)-L1的配位显著促进了CrCl2的还原，铬(II)和N-磺酰亚胺的预配位可能促进了还原过程（Figure 3c）。此外，在L1和产物3a的对映体纯度之间观察到线性关系，从而表明只有带有单个手性配体的单体铬配合物参与了立体决定步骤（Figure 3d）。

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Figure 3e）。首先，CrII/L1与苯基磺酰亚胺2通过内球层单电子转移，从而引发反应，生成α-氨基自由基中间体A。随后，中间体A可被另一个CrII/L1进行自由基拦截，生成手性烷基CrIII配合物B。三氟甲基苯基磺酰基保护基在醛的亲核加成中的立体选择性诱导中也起着重要作用。最后，通过Cp2ZrCl2解离以及中间体C的水解后，从而获得目标产物。同时，通过锰粉可将CrIII/L1还原为CrII/L1，从而完成催化循环。

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总结

西湖大学王兆彬课题组报道了一种铬催化醛和N-磺酰基亚胺的不对称交叉Aza-Pinacol偶联反应。与已知策略不同，该策略以自由基极性交叉的方式通过合理的α-氨基自由基中间体进行。N-磺酰基的正确选择对于调节反应性和促进立体选择性控制至关重要。手性铬配合物在亚胺的化学选择性单电子还原、抑制亚胺自由基加成的快速自由基拦截以及醛（而不是亚胺）的化学选择性和立体选择性加成中起着三重关键作用。该策略显示出广泛的底物范围和良好的官能团兼容性，提供了一种合成含有相邻手性中心β-氨基醇的模块化方法。鉴于手性氨基醇在药物、农用化学品和不对称合成中的重要性，预计该策略将在合成界广泛应用于精细化学品的合成。

文献详情：

Hui Hu, Zhaobin Wang*. Cr-Catalyzed Asymmetric Cross Aza-Pinacol Couplings for β ‑Amino Alcohol Synthesis. J. Am. Chem. Soc. 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c08493