曙光破晓花深处，生物类似药的逆转时刻？

2023年上半年，在生物制药行业一片灰暗之际，复宏汉霖于7月3日发布了正面盈利预报，其中描述道“根据对本公司截至2023年6月30日止六个月的未经审核综合管理账目的初步评估，公司预期2023年上半年度实现转亏为盈，首次实现半年度盈利。公司预期报告期内将录得利润约人民币2亿元，主要源于公司核心产品汉曲优®和汉斯状®的销售收入持续增长及公司精细化管理下的成本控制”。同时，在2022年中国药品销售排行榜中，贝伐珠单抗注射液以高达65亿的销售额位列第四，把笔者的注意力重新吸引到了生物类似药这个曾经炙手可热，却在过去几年却被视为明日黄花的领域。十几年前，也正是依靠生物类似药的开发，锻炼了当时各个生物制药企业，有些依靠生物类似药作为开端，走上了“内部开发，对外转让”的CDMO道路，并获得了第一桶金；有些则从生物类似药为起点，转向新药研发，华丽蜕变成为了新药研发公司；当然也有些企业，自生物类似药起，于生物类似药终，历时十余年迄今仍未能成功把当初立项的项目推向市场销售……回顾这段历史，重新审视生物类似药的发展，对现今生物制药领域和方向具有特殊的意义。

从全球生物类似药来看，各国和区域为了最大程度节省了政府在医药领域的巨额开支，通过生物类似药降低药价的一系列举措，极大的推动了生物类似药冲破重重阻碍的快速发展。从2015截至目前，美国生物类似药获批上市数量已经达到了42款，其中在2019年最为突出。中国的生物类似药更是高达48款上市产品（排除胰岛素类）。近年，随着国内仿制药带量采购扩大到生物类似药的预期不断强化，加上医药产业环境也发生剧变。除了做得更快、效果更好，怎样降低成本拥抱集采、走出国门也成为各大药企考虑的重点。

“生物类似药”是与已批准的生物原研药相似的一种生物药，但却不可简单与传统制药行业中的“仿制药”概念相等同。剖析生物类似药的定义，既为类似，就不得不回答一个重要的问题“how similar is similar”，在近十五年前，大部分人的认识主要是氨基酸序列一致，很多国内的企业抱着的想法是，按照化学仿制药的思路，序列一致即结构一致，故不用开展临床或只要开展简单的临床试验即可。当时首要的技术难点在于大部分的单抗项目表达量仅为1-2g/L，3g/L及以上当属凤毛麟角，大家的精力主要集中在提高表达量方面。到了10年前，随着各项指导原则和法律法规的陆续出台（详见表1），同行们陆续意识到，在药学评价可比性方面，除了氨基酸序列以外，还有各项质量属性的对比，最主要的包括N-糖基化修饰、电荷变异体，进而包括因为糖基化导致的ADCC和CDC活性，以及在一些特殊的生物类似药质量标准中对产品相关物质/杂质的控制，如度拉糖肽对某些肽段总羟基化与氧化水平及N端氨基酸缺失水平的控制，或者帕博利珠单抗对疏水色谱检测中相关杂质峰的控制等。同时针对以上各种各样的质量要求，研究和摸索出生物类似药的工艺开发路径和策略。

表1 中、美、欧、WHO主要的生物类似药相关指导原则汇总

与抗体新药开发不同，生物类似药的开发最大的挑战在于CMC开发部分。近年来针对生物药新药的开发周期在不断缩短，从最早两年IND到一年半，到现在甚至不到一年，因为对于大部分新药项目，只需要“照着成熟平台技术流程体系”走一道即可，毕竟，质量标准的制定者在于申报人本身。但是对于生物类似药而言，则复杂很多。项目研究及执行者在立项时要充分研究原研药的各项质量指标，做到心里有数，项目开始后在每个阶段都要把质量对比研究贯彻到底，因此生物类似药的开发周期变成了各家CMC开发能力的试金石，即使是一些头部的药企或CDMO公司也常在生物类似药的申报过程中铩羽而归。

与一般生物药CMC开发类似，生物类似药的开发重点难点也在于：1、细胞株构建；2、上下游工艺开发；3、具有足够灵敏度与精密度分析方法的开发及验证。其中对于细胞株构建而言，已经是老生常谈的项目，技术方面就不在赘述（详见：《 》一文），区别在于生物类似药对于表达量和质量有更高的要求。表达量方面的挑战，来源于可以预见的生物类似药产品将会面临更加激烈的市场竞争（事实上国内目前的“新药”竞争也很激烈），甚至大概率会被纳入“集采”，因此难免在销售端刺刀见红，而那时，降价则成为了关键的手段，因此，在同等或者类似的条件下，越高的表达量自然意味着在生产成本端具有更大的优势，为此，哪怕是已上市的生物类似药，也有不少公司在上市后进行变更，通过大幅提高细胞株表达量，从而提高产品市场竞争力。对于质量而言，首先在宿主细胞的选择上，就需要尽可能与原研药物保持一致，虽然目前大部分抗体药物都使用CHO表达体系，但依然有一些产品使用NS0或者SP20；同时，不同的CHO细胞也有可能对蛋白质量产生显著性的差异，如果原研的质量属性比较特殊或者项目难度较大，不妨选择不同的CHO细胞同步开展稳定细胞株构建，从而对比其质量，评估可优化的关键指标，结合工艺手段调节也能殊途同归。在细胞株开发的过程中，也需要关注关键的质量属性，虽说在此早期阶段，没必要跟原研“高度相似”，但是选择“尽可能相似”的细胞株，显然对于后续的工艺开发有巨大的帮助。在选择终克隆时，上下游的技术人员也需要一起参与进来，评估后续工艺开发的难度，根据自身的经验，判断哪些由细胞株来解决，哪些由上下游工艺来解决。此时非常考验CMC团队上下游协作的能力，最忌上下推诿，各自为了自己部门的小利益而导致项目推进困难。具体来看，N-糖基化相关的质量属性，基本靠上游工艺来负责解决，而酸碱异构则可以上下游同时发力，其余特殊的质量属性，可以根据其发生的原理进行分析，寻求可能的综合解决方案；假如均无法处理的，那就只能有赖于细胞株的团队在项目最初通过高通量、广筛选来筛选获得质量相似的细胞株了。在整个CMC开发阶段，自细胞群、细胞株筛选，上下游工艺开发至工艺放大、产品放行及与原研进行完善的可比性研究，分析检测支持一直贯穿其中。不同的阶段，对分析方法的要求不尽相同，确是一个逐级深入，逐步完善、优化和确认验证的过程。有足够的灵敏度和精密度，能够有效监测产品和原研产品的质量和降解途径及趋势，是对分析方法最基本的要求。考虑到未来市场的竞争，在生物类似药CMC开发的过程中需要特别注意所使用的物料的成本，尽可能选择质量可控同时成本低的核心原材料，在这个方面，相信国产替代大有可为。

对比“新药”，生物类似药没有诸多光环围绕，过去5年多，大多数公司并不重视，投资人也不待见，但却实实在在可以帮助解决现阶段药物可及性的问题，并且市场也证明了，生物类似药做得好依然可以获得不菲的收益，相信随着市场重回理智，生物类似药也许会重现热闹的场景。

关于乐土

乐土科技创始团队于2016年初回归祖国，在北京和深圳创立乐土精准医疗科技。2021年入选“新华社民族品牌工程”，2022年落地上海并向海外拓展，致力于成为世界级生物医药龙头企业。由诺贝尔奖得主、"DNA之父"詹姆斯·沃森博士任科学总顾问，投资引进和自主研发并举，打造一个集精准检测（基因检测分子诊断）、精准医药（生物药研发智造）、精准医疗（医疗及医养服务）于一体的生物医药产业生态，不断追求“健康乐土，健康中国”的使命。乐土在国际一流团队带领下，在中国率先使用超大规模生物反应器，通过技术创新和规模化商业生产，极大降低生物药的成本，做老百姓用得起的好药。目前乐土正在深圳、上海和海外建设领先的生物药开发智造基地，目标是到2025年拥有超过百万升产能，成为世界最大的生物药开发和生产商。乐土在中国深圳、北京、上海、成都等城市设有子公司或医学检验所，在美国和欧洲设有投资和商务拓展部门。