全球第2例猪心脏移植人体背后的美好前景、风险与伦理争议

9月20日，美国马里兰大学医学中心的外科医生成功将一颗转基因猪心脏移植到人类体内。这是全球第2例，接受移植的是一名患有晚期心脏病的58岁男子，现在他可以自主呼吸，而新的心脏在没有任何机械支持的情况下也能正常工作。

为何不选择灵长类动物的心脏，而是“舍近求远”选择猪的心脏？全球首例接受猪心脏移植的患者2个月后死亡，原因是什么？除了心脏，科学家们还拿猪的哪些器官进行过移植尝试？南都新知带你了解一下。

被基因编辑过的猪心脏

9月20日，美国马里兰大学的Bartley Griffith和同事为Lawrence Faucette进行了手术。由于患有血管疾病和内出血并发症，该患者没有办法接受人类心脏移植手术。

根据手术团队的说法，猪心脏移植是Faucette的唯一选择，否则他将死于心力衰竭。

将动物器官移植给人类的异种移植的主要问题之一便是排斥反应。这是指免疫系统攻击移植器官，最终导致器官衰竭。

Faucette接受的心脏来自一头猪，它有10个基因修饰，可以降低排斥反应的可能性。

这10处基因修饰分别是：敲除了3个会迅速引起器官排斥的基因；添加了6个来自人类基因组，用于提升猪心脏对人体免疫系统的耐受性；此外，还敲除了一个调控生长的基因，从而避免猪心脏在植入人体后继续长大。

Faucette的主治医生用一种新型药物治疗他，这种药物可以阻断一种参与激活免疫反应的蛋白质。

首例患者术后2个月死亡

首例猪-人心脏移植发生在2022年1月。接受移植者David Bennett在术后2个月死亡，死因可能是一种名为猪巨细胞病毒的猪病毒感染。

首例猪-人心脏移植也是马里兰大学医学中心的团队操刀的，接受该手术的是一名57岁的马里兰州男子，他因为卧床不起、靠机器维持生命，不适合接受人类心脏移植手术。马里兰大学医学中心在获得美国监管机构紧急授权以及病患同意后，为他植入猪心脏。

在移植后的最初几周内，男子没有出现急性排斥反应的迹象。但在移植发生的2个月后，男子突然因心力衰竭离世。

心脏病人戴维·贝内特（右）接受猪心脏移植手术前与医生合影。术后2个月，戴维·贝内特因心力衰竭离世。新华社发

从那以后，移植手术团队就对手术后患者心力衰竭的原因进行研究。据今年6月份《柳叶刀》发布的该手术的病例报告，可能有多种原因叠加导致了患者的心力衰竭。

首先，患者在移植前的健康状况不佳，这让他免疫功能严重低下，以致无法使用异种移植有效抗排斥方案。患者因此更容易受到免疫系统产生的抗体对器官的排斥。研究人员也发现了基于组织学、免疫组织化学染色和单细胞RNA分析的排斥反应间接证据。

其次，使用静脉注射免疫球蛋白IVIG（一种含有抗体的药物），亦可能导致心肌细胞受损。

此外，团队还调查了猪心脏中存在的猪巨细胞病毒，在患者进行抗病毒治疗方案后，这一病毒可能被激活，导致移植功能障碍。然而，目前没有证据表明病毒感染了患者或传播到心脏以外的器官。

此前，医学杂志《NEJM》发布的研究结果认为患者心脏尸检结果与典型的异种移植排斥不符。而《麻省理工科技评论》在2022年5月4日报道，认为其死亡原因可能是所移植的猪心中存在病毒。

有了前车之鉴，在这一次移植手术中，研究人员开发出了更灵敏的测试方法，用来筛查供体器官中的病毒。

2022年1月7日，在美国巴尔的摩的马里兰大学医学中心，医生为首例猪心脏移植手术做准备。新华社发

为何是猪？

问题来了，既然将猪心脏移植给人类会有排斥反应，为何不选用与人类更接近的灵长类动物的心脏呢？

据了解，人类对于异种生物器官移植的相关实验可追溯至17世纪。人类早期的研究都是聚焦于从灵长类动物身上取得器官，例如1984年美国一名外科医生就尝试将一颗狒狒的心脏移植到一名女婴身上，但这名婴儿仅存活了20天。

选用猪心脏而非灵长类动物的心脏，有多方面的原因。

首先是像猩猩这样的灵长类动物，体内病毒更容易传染给人类，甚至有可能在人体内变成更厉害的病毒。

其次，从体温、代谢、心率和吃东西的特性来说，都是猪和人比较接近。猪的心脏和人类心脏的大小、管道分布、输出动力也都比较相似。

还有一个原因是，猩猩这样的灵长类动物，长大的时间都比较长，饲养成本也很高。相比之下，猪一年就能长大，而且一生生一窝，更适合用来定向育种和大规模繁殖。

人类都拿猪的哪些器官移植过？

其实人类已经用了很久猪身上的东西了，猪心脏瓣膜、猪胰腺细胞都已经成功进入了人体，猪皮也会用来当作烧伤患者的临时移植物。

虽然猪心脏移植手术前途不明，但仍打开了人们对其他器官移植的遐想。

早在2021年10月，纽约大学朗格尼健康医疗中心便首次将猪的肾脏移植给人类。外科医生将基因编辑猪的肾脏与脑死亡患者的血管相连，观察到肾脏开始工作，没有立即发生排斥反应。不过，这项研究成果尚未经同行评议，研究人员也尚未写成文章。

相对于心脏和肾脏，猪肝移植更难进行，因为涉及的异种排斥相关分子机制更为复杂，血栓性微血管病和凝血病似乎更严重。据了解，美国一家生物公司正尝试改造猪肝。该公司曾宣称计划2023年进行首次人体测试。

世界首例猪心脏移植手术现场。新华社发

世界首例猪心脏移植现场。新华社发

资本涌入

异种移植的美好前景吸引着资本，已有多家从事异种器官移植的公司获得巨额风险投资。目前两例猪心脏移植、一例猪肾移植，器官都来自一家名叫Revivcor的公司。这是一家专门提供转基因猪的生物公司，此前已被国际生物科技巨头联合治疗公司（United Therapeutics）收入麾下。

美国科学院院士、哈佛大学乔治·丘奇教授创立的美国异种器官移植公司eGenesis先后获得3800万美元A轮投资和1亿美元B轮融资，2021年更是再次获得1.25亿美元的C轮融资。

2021年6月，同样致力于异种器官移植临床试验和产业化的美国Miromatrix公司在纳斯达克上市，融资达4300万美元。根据此前报道，该公司正对猪肝脏进行生物改造，拟于2023年申请将改造成果用于人体实验。

国内也有多家开展异种器官移植研究和产业化的公司，其中eGenesis在中国的姊妹公司——杭州启函生物今年9月刚刚宣布完成超亿元Pre-B轮融资。其官网介绍称，目前公司的同种异体细胞治疗产品已开展研究者发起的临床试验，其中一款产品已获得国家药品监督管理局临床试验默示许可，是中国第一个获批临床试验的基因编辑iPSC来源的细胞治疗产品。

成都中科奥格生物科技有限公司则因为去年10月份空军军医大学西京医院完成的国际首例基因编辑猪-猴多器官、多组织同期联合移植手术而备受关注。研究团队将一头基因编辑猪的肝脏、心脏、肾脏3个脏器和角膜、皮肤、骨骼3个组织，移植到4只猴子身上。

该公司在2018年获风险投资3000万元人民币，2021年9月再获4500万元A轮融资。据介绍，从2013年至今，来自该公司基地的小猪已经参与过将近50次异种器官移植动物实验，其中肝脏异种移植实验二十几例，肾脏、胰岛移植实验十几例，帮助团队在异种器官移植和基因编辑猪培育方面积攒了众多经验。目前，中科奥格基因编辑猪繁育中心生活着10余个品系的可提供异种器官移植的基因编辑小型猪。

风险与伦理争议

前景是美好的，但异种移植的复杂风险却不容忽视。

其中最直观的风险是排斥反应，它包括三种情况：超急性排斥反应，发生在术后数分钟至24小时内，必将导致移植失败；急性排斥反应，发生在术后数天至数月内；慢性排斥反应，发生在术后数月至数年。

跨物种感染则是另一个严重问题。现在已知猪体内带有的人—非人动物互传的微生物有18种，还有其他的细菌和寄生虫，而病毒感染的问题更为麻烦。许多病原可以通过供体猪的培育过程排除，但有一种猪内生逆转录病毒PERV（Porcine Endogenous Retrovirus）存在于猪的每个细胞，并插入猪的遗传物质DNA内。现在人们已经知道猪身上存在有至少三种内生逆转录病毒，但它们对猪无害。

此外，异种移植还面临着伦理方面的争议。

一方面，该手术应用的基因改造技术可能会“触犯”医学伦理的“禁区”；另一方面，也有人提出一个值得深思的问题：生命从出生走向死亡是自然规律，为了延长生命可使用哪些科技手段，边界在哪里？

据《瞭望》新闻周刊报道，首都医科大学附属北京朝阳医院肝胆胰脾外科医生李先亮表示，从多年器官移植临床经验看，会发现一些目前无法解释的现象，比如受体之前不存在的生物特点和习性，在移植后出现改变。这意味着，移植进入人体的器官，有可能携带供体的某些基因，其可能在受体体内发挥作用，甚至进一步遗传给下一代。“尽管目前尚无确凿证据，但面对质疑，医学界必须清醒认识到所有可能面临的伦理挑战和社会风险。”

中南大学湘雅二医院心血管外科周新民教授也表示，“来自异种供体的遗传物质会在什么时候、以什么方式在宿主体内表达，是否会遗传给后代，是否会对人类进化造成不良影响，都是要进一步探讨的问题。”

武汉大学中南医院心血管病医院院长、心外科专家刘金平此前在接受媒体采访时表示，“如果将动物的肾脏、肝脏、肺等器官也用于人体的器官移植，那么未来我们将如何界定这个人的属性呢？我们人类能否接受这种改变？”

出品：南方都市报 N视频

整合：刘兰兰

美编：林泳希

资料来源：中国科学报、科普中国、新华社、环球时报、《瞭望》等