香科大童荣标课题组Angew. Chem.：BiBr3介导的氮杂-Achmatowicz重排产物的分子内氮杂Prins环化反应

导语

氮杂Prins环化反应是构筑哌啶的有效手段，也广泛应用在天然产物的全合成之中。近日，香港科技大学童荣标课题组发展了一种新颖有效的分子内氮杂Prins环化反应（APC），作者以BiBr3作为Lewis酸和溴源，首次实现了氮杂Achmatowicz重排产物的分子内氮杂Prins环化反应，从而构建了结构多样、多官能团化的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷骨架（9-ABN），并得到了一系列9-ABN的衍生物。同时，作者展示了9-ABN在Suaveoline 及 Sarpagine吲哚生物碱的不对称全合成中的应用。相关研究成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202311671）。

前沿科研成果

BiBr3介导的氮杂Achmatowicz重排产物的分子内氮杂Prins环化反应：Suaveoline及Sarpagine吲哚生物碱的不对称全合成

单萜吲哚生物碱在天然产物化学领域具有独特的地位，因其与色氨酸（及其相关代谢物）的结构相关，同时可以作为药物对药物化学和生物学具有非常重要的意义。Sarpagine, ajmaline和macroline类吲哚生物碱对一系列癌细胞表现出强大的细胞毒性。同时，该类生物碱最大的结构特征是具有9-氮杂双环[3.3.1]壬烷（9-ABN），这在合成上的一个非常大的挑战，因此构建9-ABN引起了有机化学家极大的兴趣。较为常见的策略是通过色氨酸衍生物和醛的Pictet-Spengler反应构建ABC环，随后通过分子内环化反应构筑D环（Kutney， Cook，Martin，Zhang）。最近，张洪彬小组发展了一种Mannich型的反应来构建吲哚9-ABN骨架。另一种有效的策略是利用吲哚在C2和C3的亲核性质来构建C环（Kwon，Craig，Sudhakar，Qi）。Takayama和Gaich小组也通过独特巧妙的策略成功构建了高度官能团化的9-ABN。尽管已经有许多关于9-ABN合成的研究，但是高度官能化的9-ABN合成仍然是一个具有挑战性的课题。

为了实现9-ABN的高效合成并进一步挖掘其应用潜力，童荣标课题组近期利用了BiBr3介导氮杂Achmatowicz 重排产物发生分子内氮杂Prins环化反应成功合成了高度官能化的9-ABN核心骨架，并将其应用于suaveoline和sarpagine两类六个吲哚生物碱的全合成中。这种策略在合成复杂生物碱结构方面具有重要的意义。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先对氮杂Achmatowicz 重排产物的分子内氮杂Prins环化反应进行条件筛选，发现BiBr3能作为高效的Lewis酸和溴源，实现了氮杂Achmatowicz重排产物分子内的氮杂-Prins环化反应。随后，作者考察了氮杂-Prins环化的底物适用范围，包括1,1-二取代烯烃，1,2-二取代烯烃，炔烃，联烯，三取代烯烃以及不同的氮保护基团，都可以得到不错的结果。同时，作者通过改变底物结构可以实现氮杂-Prins反应串联Friedel-Crafts型的环化反应，一步构筑了多环化合物，为复杂多环生物碱的合成奠定了良好的基础。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在快速高效构建9-ABN核心骨架之后，为了显示该方法在天然产物合成中的应用，作者选取了suaveoline 和sarpagine两类六个吲哚生物碱进行全合成。首先，从手性的9-ABN产物(−)-14c出发，先后通过1,4-还原，Fischer吲哚合成反应，脱硅反应，DMP氧化以及消除反应，可以得到suaveoline和sarpagine两类吲哚生物碱的重要中间体。随后，利用6π-3-氮杂三烯电环化的策略实现了(−)-suaveoline (1),(−)-norsuaveoline (2)和(−)-macrophylline (3)的全合成。对于sarpagine类吲哚生物碱，作者曾尝试其他的关环策略去构建其笼状骨架，最后通过SmI2介导的还原环化反应可以顺利构筑其笼状核心骨架，并实现了(+)-normacusine B (4),(+)-Na-methyl-16-epipericyclivine (5)和(+)-affinisine (6)的全合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

童荣标教授团队发展了BiBr3介导氮杂-Achmatowicz重排产物发生分子内氮杂-Prins环化的策略，这是首例基于氮杂-Achmatowicz重排产物的氮杂-Prins环化的报道。同时，该反应为构建9-氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物提供了一种与众不同的方法。通过研究，作者构筑了一系列9-ABN衍生物。同时为了展示该策略的高效性，成功地实现了suaveoline和sarpagine两类六个吲哚生物碱的全合成。该项研究工作将氮杂Achmatowicz重排反应应用于天然产物全合成中，为高效合成天然产物提供了新的启示。

该研究成果发表于国际化学领域权威期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）。该论文共同第一作者为香港科技大学的博士研究生郑伟锋和博士后马世强，通讯作者为童荣标教授。上研究工作得到了香港研究资助局基金的资助。

课题组简介

童荣标教授课题组自2011年在香港科技大学成立以来，以培养人才-青年合成化学家-为目标，以教育为使命，结合个人的兴趣爱好，主要从事天然产物全合成，药物化学，绿色化学研究。在全合成领域，基于以培养人为目标，每个/类天然产物由一个学生独立开展、探索、完成。目标分子的选择完成居于个人对于天然产物分子结构的喜好而非追逐热门的复杂分子，且有有意避开热门分子的嫌疑。然而课题组的全合成理念在于发展具有特色的、高效的、集体式的合成策略，例如：课题组建立了呋喃氧化重排（Achmatowicz重排），苯酚氧化去芳构化，串联反应，三组分反应等新型的、独特的合成策略，完成了一百多个天然产物的全合成。这些全合成的课题，一方面推动着有机合成向前发展，另一方面也为新药研发打下基础。课题组在药物化学方向的研究兴趣主要集中于含氧-氮杂环的抗菌、抗生素、抗癌与抗病毒的天然产物以及其类似物。

教授简介

童荣标，现任香港科技大学化学系副教授，博士生导师。1996-2003年于湖南大学化学化工学院学习并获理学学士与硕士学位。2003-2008年于美国艾莫莉大学（Emory University）化学系攻读博士学位，师从Frank E. McDonald教授研究聚环氧化合物的仿生环化反应并应用于天然产物的全合成（Abudinol），于2008年获得理学博士学位（化学）并获得杰出成果奖（Charles Lester Award）。2008-2011年在美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）Amos B. Smith, III教授实验室从事博士后研究，发展了一系列的适用于三组分负离子接力化学（Anion Relay Chemistry）的关键连接子。2011年7月起任香港科技大学化学系助理教授，开始独立建立实验室从事有机合成研究，2017年7月提升为副教授（长聘教授），2023年7月提升为正教授。现在实验室的研究兴趣主要在四个领域：全合成、绿色化学、不对称催化、药物化学和化学生物学。欢迎优秀的学者加入我们研究团队。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

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