Science：操纵线粒体电子传递链，增强免疫系统识别和对抗癌症的能力

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

利用人体自身免疫系统对抗癌症的免疫疗法是一种有效的治疗选择，但许多癌症患者对此没有反应。因此，癌症研究人员正在寻找新的方法来优化免疫疗法，使其对更多的人更有效。

2023年9月21日，美国索尔克研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity 的研究论文。

该研究表明，调控线粒体能量产生的早期步骤，让电子传递主要通过电子传递链（ETC）的两条途径中的复合物I（CI），而非复合物II（CII），能够导致琥珀酸过量产生，从而增加肿瘤表面的主要组织相容性复合物-抗原加工和呈递（MHC-APP）基因的表达，使肿瘤细胞更容易被杀伤性T细胞所发现和消灭。

这项研究表明， 对线粒体电子传递链的相对简单的操作，就可以将逃逸免疫检测的肿瘤转化为对免疫系统攻击高度敏感的肿瘤。这一发现改变了我们对未来癌症治疗策略的看 法，尤其是那些MHC-APP基因低表达的肿瘤。

论文共同通讯作者Susan Kaech教授表示，我们想更好地了解肿瘤是如何获得代谢状态以使自己具有生长优势，并逃逸免疫系统的，我们称之为“双重打击”。在这项研究中，我们找到了一种方法，使肿瘤更容易被免疫系统识别，并可能对免疫治疗更敏感。

一直以来，人们认为癌细胞尽管仍然利用氧气和糖来促进线粒体代谢，但它们并不严重依赖线粒体。癌细胞以非常高的速率消耗葡萄糖，它们的糖酵解异常活跃，即使在氧气充足的条件下，癌细胞糖酵解一样活跃。这种癌细胞在有氧状态下的糖酵解方式也被称为“Warburg效应”，这一假说一直主导着癌症代谢领域，直到最近，科学家们发现线粒体实际上在肿瘤生长中发挥着多重重要作用。

在这项最新研究中，Susan Kaech团队与Gerald Shadel团队合作，以更好地了解线粒体如何影响肿瘤生长以及免疫系统识别和应对癌症的方式。他们改变了线粒体电子传递链（ETC）中的一个关键步骤，即电子通过线粒体的过程，这一过程导致ATP的产生，ATP是细胞中主要的能量供应分子，被称为细胞的“能量货币”。

线粒体的三羧酸循环（TCA）和电子传递链 （ETC） 提供了癌症生长和进展所需的代谢可塑性。电子传递链 （ETC） 由四个多亚基复合物组成——复合物I（CI）、复合物II（CII）、复合物III（CIII）和复合物IV（CIV）。其中CI和CII是电子传递的守门者，它们分别将电子从三羧酸循环（TCA）生成的NADH和FADH2传递给泛醌，然后传递到CIII，最后通过CIV传递给氧气，以启动ATP产生。

尽管肿瘤生长需要线粒体电子传递链（ETC），但CI和CII作为启动电子传递的守门人的相对贡献尚不清楚。

在这项工作中，研究团队发现，CII的缺失，让电子传递被迫选择CI途径，会通过增加抗原呈递和T细胞介导的杀伤来减少黑色素瘤肿瘤的生长。

进一步机制研究显示，当电子主要通过CI途径传递时，会导致代谢产物琥珀酸的过量产生。而琥珀酸的积累导致了细胞核中免疫基因的表达，并增加了肿瘤表面的主要组织相容性复合物-抗原加工和呈递（MHC-APP）基因的表达，而MHC-APP水平的升高使肿瘤细胞更容易被杀伤性T细胞所发现和消灭 。

此外，敲除甲基化控制J蛋白（MCJ），促进电子优先通过CI途径传递，为电子传递链（ETC） 重新布线的概念提供了证据，以实现抗肿瘤反应，而不会产生非癌细胞线粒体呼吸总体减少相关的副作用。

我们之前已经知道肿瘤细胞的代谢状态决定了它们具有更强的生长特性，而这项新发现表明，线粒体活动决定了肿瘤被免疫系统识别的易感程度，对线粒体电子传递链的相对简单的操作，就可以将逃逸免疫监测的肿瘤转化为对免疫系统攻击高度敏感的肿瘤。

研究团队表示，该研究发现了一种新机制，通过这种机制，肿瘤细胞中的抗原呈递受到调控，这一发现改变了我们对未来癌症治疗策略的看法。研究团队计划利用这种机制开发出治疗癌症而不损伤线粒体的方法，他们还将继续研究线粒体代谢在癌症、免疫反应，以及在免疫治疗疗效中的作用。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1053