Cancer Cell：王慧团队等发现并证实肿瘤内真菌促进肺癌进展

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

近年来，越来越多的研究证据显示，微生物群与癌症密切相关，甚至在癌症的发展和转移中发挥着关键作用。

2020年5月，以色列魏茨曼科学研究所Ravid Straussman团队在Science发表论文【1】，他们发现，大部分实体瘤中含有细菌，这些细菌大多是存在于癌细胞内的“胞内菌”。而且，这些细菌可能具有肿瘤特异性，不同类型肿瘤中具有不同种类的细菌。

2022年4月，西湖大学蔡尚团队在Cell期刊发表论文【2】，他们首次证实了乳腺癌组织中存在的多种独特 “胞内菌”在肿瘤转移定植过程中所起的关键作用，这一发现也是对传统肿瘤转移理论的重大突破。

2022年9月，以色列魏茨曼科学研究所Ravid Straussman团队和加州大学圣地亚哥分校 Ravid Straussman 团队分别在Cell期刊发表论文【3、4】，发现除了细菌以外，另一类微生物——真菌，也在不同肿瘤中普遍存在，它们与肿瘤转移、癌症患者生存率降低密切相关。

2023年9月21日，上海交通大学公共卫生学院王慧教授、刘宁宁研究员、同济大学医学院张鹏教授、中国科学院上海免疫与感染研究所陈昌斌研究员等在Cancer Cell期刊发表了题为：The intratumor mycobiome promotes lung cancer progression via myeloid-derived suppressor cells 的研究论文【5】。

该研究探索了肺腺癌（LUAD）的肿瘤内真菌组，发现了其中富集的肿瘤驻留真菌——聚多曲霉菌（Aspergillus sydowii），进一步证明了该肿瘤内真菌会促进肺癌进展，揭示了其作用机制。该研究不仅支持将真菌作为癌症微生物组新的标志物，还为肺癌提供了新的潜在预后标志物和治疗靶点。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，每年造成约180万人死亡，其中肺腺癌（LUAD）是肺癌的主要类型，占肺癌总数的约一半。越来越多的人认识到，多态微生物组作为癌症的标志，对肿瘤的进展和抗癌治疗的反应有着深远影响。虽然肠道微生物群一直处于研究前沿，但近期的多项研究显示，多种肿瘤与微生物群共存，例如，肺部的细菌菌群失调与肺癌的发生和发展有关。

去年发表在Cell期刊的两项研究显示【3、4】，在35种不同的癌症类型的肿瘤组织中普遍存在真菌，与肠道菌群类似，肿瘤内真菌群在癌症的诊断和预后方面得到了越来越多的关注。然而，这些研究大多没有从肿瘤组织中分离出活的微生物并建立因果关系。

在这项研究中，研究团队探索了肺腺癌（LUAD）的肿瘤内真菌组，并提供了肿瘤驻留活真菌促进肿瘤作用的机制见解。

这项研究表明，尽管肿瘤内真菌组的生物量很低，但在刺激免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中发挥了重要作用，从而促进肺癌进展，并与肺癌患者的不良预后相关。这些数据支持肿瘤内真菌组的特定菌株代表了癌症预防和治疗的潜在靶点的观点。

具体来说，研究团队使用真菌富集DNA提取和深度霰弹枪宏基因组测序，在肺腺癌（LUAD）患者中发现了富集的肿瘤驻留真菌——聚多曲霉菌（Aspergillus sydowii）。研究团队使用3种不同肺癌小鼠模型进一步证实，Aspergillus sydowii通过IL-1β介导的髓源性抑制细胞（MDSC）扩增和激活促进肺癌进展，导致细胞毒性T淋巴细胞的活性被抑制和PD-1阳性CD8+T细胞的积累。这是通过β-葡聚糖/Dectin-1/CARD9通路分泌IL-1β介导的。对人类肺腺癌样本的分析证实，富含Aspergillus sydowii与免疫抑制和患者预后差有关。

考虑到IL-1β调节肿瘤微环境（TME）中髓源性抑制细胞（MDSC）的募集和激活，研究团队进一步发现，IL-1β的抑制（Canakinumab单抗）逆转了Aspergillus sydowii诱导的免疫抑制性肿瘤微环境（TME），进而降低肿瘤负荷。

总的来说，这些研究结果表明，尽管肿瘤内真菌组的生物量很低，但它仍促进了肺癌的进展。该研究不仅支持将真菌作为癌症微生物组新的标志物，还为肺癌提供了新的潜在预后标志物和治疗靶点。

参考资料：

1.https://www.science.org/doi/10.1126/science.aay9189

2.https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.027

3.https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.005

4.https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.015

5. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.08.012