Nat. Chem.：硫醇辅助的烯烃全氘化反应

导读

近日，以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）David Milstein课题组报道了利用H2和D2O现场生成的D2作为氘源，在pincer钌络合物的催化下一步实现了烯烃的全氘化，在C=C双键上结合了多达4.9个氘原子。催化量硫醇的加入可以作为瞬态配合配体，通过平衡两个连续氘化过程的速率来确保氘原子的引入。此转化在无需使用过量的昂贵D2即可实现烯烃的全氘化过程，与已报道的方法相比具有很大的优势。成果发表在Nat. Chem.上，文章链接DOI：10.1038/s41557-023-01313-y。

（图片来源：Nat. Chem.）

正文

长期以来，氘标记一直应用于化学和生物学研究中（Fig. 1a）。而利用不饱和有机化合物的氘化是构建C(sp3)-D键的重要途径。但现有的方法通常需要使用价格昂贵的D2，并且每个不饱和碳原子时上只能引入一个氘原子。最近，以色列魏茨曼科学研究所David Milstein课题组基于瞬态配合配体（TCL，transient cooperative ligand）这一概念（Fig. 1b），利用简单易得的H2和D2O代替D2作为氘源，在pincer钌络合物的催化下实现了烯烃的全氘化，且在C=C双键上结合了多达4.9个氘原子。重要的是，体系中的催化量硫醇的加入可以作为瞬态配合配体，通过平衡两个连续氘化过程的速率来确保氘原子的引入（Fig. 1c）。

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尽管使用氘气作为氘源，在金属催化下实现不饱和碳-碳键的氘化过程已经得到了广泛的应用，但由于D2是一种昂贵的化学物质，通常需要过量使用且难以回收，因此具有一定的局限性。Ru-1通过与D2O的H/D交换，在室温下实现H2的氘化，从而通过使用简单易得和易于回收的D2O在原位生成D2（Fig. 2a）。而当在体系中加入1.25 当量己硫醇（HexSH）时，则可以将反应速率提高25倍（Fig. 2b）。然而，将硫醇的用量增加四倍时对氘化速率没有显著影响，这表明硫醇促进H/D交换的机理与H2或D2O和金属钌中心的配位无关。基于上述实验结果、文献报道以及DFT计算，作者推测了H2氘化的反应机理（Fig. 2c）：在硫醇的存在下，Ru-1首先转化为硫醇加和物Ru-2，它与水络合物Ru-4相比稳定得多，并且是整个催化过程中的优势物种。由于无论游离的硫醇还是配位的硫醇都是相对酸性的，因此可以与过量的D2O进行快速的H/D交换，从而成为体系中的另一氘源。此外，DFT计算结果表明Ru-2释放H2所生成的硫代络合物Ru-3无论在热力学和动力学上均比Ru-4发生类似反应生成络合物Ru-5更有利（ΔG = 6.1 kcal mol–1；ΔG‡ = 11.7 kcal mol–1）。因此，作者所观察到的硫醇诱导H/D交换加速过程源于Ru-2和Ru-3的可逆活化过程。

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在成功发展了硫醇加速H2氘化体系后，作者探索了利用简单易得的H2和D2O一步实现烯烃的氘化。尽管在2009年Himeda课题组使用H2和D2O作为氘源，在铱催化下实现了烯烃的氘化，但该体系仅在酸性条件下有效，且只能引入两个氘原子，并且底物范围仅限于两种α,β-不饱和二羧酸（Dalton Trans.,2009, 6286）。首先，作者选择苯乙烯1a作为模板底物，对反应进行尝试（Fig. 3a）。在没有硫醇的情况下，反应16小时可以以80%的产率得到氢化产物2a，但是基本没有氘化的产物生成。这是由于该系统中H2和D2O之间的H/D交换（TOF = 8 h-1）对于原位生成的D2来说太慢，无法与过量的H2有利地竞争C=C氢化（Fig. 2a）。相比之下，在相同的条件下，加入0.5 mol%的HexSH，可以以95%的产率得到氘化产物D-2a，且每个分子引入了3.4个氘原子，而不仅仅是2个。此外，作者通过对产物进行核磁共振和气相色谱/质谱分析表明，C=C发生了全氘化过程，但芳环上并没有发生氘代，由此表明了此体系的良好选择性。利用此方法可以有效将烯基转化成生物活性分子中常出现的五氘代乙基，这是使用经典的Pd/C，D2反应所不能实现的。

接下来，为了深入理解反应机理，作者进行了控制实验。当将硫醇的量增加了四倍之后，每个苯乙烯分子可以引入4.0个氘原子，但产率降低至40%。随着硫醇浓度的升高，反应速率明显下降，转化率和产率也有所下降，这表明过量的硫醇抑制了苯乙烯的反应。这主要是由于苯乙烯的C=C键和Ru-1配位，从而产生与硫醇的配位竞争。此外，当使用乙苯2a为底物时，在类似的反应条件下并没有观察到氘代过程发生，这排除了苯乙烯加氢产物通过C-H活化的同位素交换过程。相比之下，当使用苯乙烯1a在相同的反应条件下反应时，其三氘化产物D-1a的产率为55%，而全氘化产物D-2a的产率为40%，这表明烯烃的H/D交换过程先于C=C氘化过程发生，由此反应了Ru-1的独特反应性（Fig. 3b）。

由于通过一步合来实现烯烃全氘化的先决条件是在加氢之前生成D2和Ru-D物种（Fig. 3c）。因此，这里就要强调硫醇的关键作用，它作为一个TCL，在整个催化过程中间歇性地与钌中心配位和解离。通过DFT计算，作者得出烯烃C(sp2)-H键的氘化是通过苯乙烯可逆的插入Ru-D键进行的，比C=C的氘化过程快得多（Fig. 3d）。

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最后，作者对此转化的底物适用性进行了考察（Table 1）。实验结果表明在Ru-1(0.2 mol%), cyHexSH (2 mol%), H2 (0.5 bar), D2O (1.0 mL), THF的反应条件下，不同取代的烯烃均具有良好的兼容性，以74-99%的产率得到相应的氘化产物D-2a-D-2u，且大多数氘代氢原子个数均大于4个。遗憾的是，此体系对活化的烯烃，如烯基砜（1v），具有较差的反应性。值得注意的是，此反应还可以兼容一系列生物活性分子骨架，如Fenofibrate、Estrone和Dehydroepiandrosterone等，进一步证明了此方法的实用性（D-2ab-D-2ad; 94-97%）。

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总结

David Milstein课题组利用H2和D2O原位生成的D2作为氘源，在pincer钌络合物的催化下一步实现了烯烃的全氘化过程。避免了直接使用昂贵的氘气。该催化体系的成功的关键是是硫醇配体的使用，它不仅通过MLC来加速H2与D2O制备D2的过程，还可以通过与金属中心的竞争配位选择性地抑制催化剂与烯烃的相互作用。此转化在避免使用过量D2的情况下即可实现烯烃的全氘化，为此类氘代化合物的合成提供了新的方法。

文献详情：

Jie Luo, Lijun Lu, Michael Montag, Yaoyu Liang , David Milstein*. Hydrogenative alkene perdeuteration aided by a transient cooperative ligand. Nat. Chem.2023, https://doi.org/10.1038/s41557-023-01313-y.