【Nature子刊】南京医科大学合作发现结直肠癌有前景的生物标志物和治疗新靶点

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作者：Jerry

导读：结直肠癌(CRC)的发生与鼠类肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)信号通路的激活有关。然而，KRAS的转录后调控机制尚未完全阐明。

9月16日，南京医科大学研究人员合作江苏癌症医院以及江苏癌症研究所研究人员在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“CRNDE mediated hnRNPA2B1 stability facilitates nuclear export and translation of KRAS in colorectal cancer”的研究论文，该研究发现结直肠癌肿瘤差异表达(CRNDE)/异质核核糖核蛋白A2/B1 (hnRNPA2B1)轴在结直肠癌中显著升高，与患者预后不良密切相关，同时在体外和体内均显著促进结直肠癌细胞增殖和转移。此外，CRNDE通过抑制E3泛素连接酶TRIM21介导的K63泛素化依赖性蛋白降解来维持hnRNPA2B1蛋白的稳定性。CRNDE/hnRNPA2B1轴促进KRAS mRNA的核输出和翻译，特异性激活MAPK信号通路，最终加速CRC的恶性进展。本研究结果揭示了hnRNPA2B1蛋白稳定表达的调控网络，以及CRNDE/hnRNPA2B1轴介导KRAS核胞质转运和翻译的分子机制，强调了hnRNPA2B1作为CRC生物标志物和治疗靶点的光明前景。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06137-9#Ack1

研究背景

01

结直肠癌(CRC)是最常见的实体恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第二大原因。由于诊断的延迟和缺乏有效的治疗靶点，化疗和靶向治疗并没有从根本上导致CRC患者预期的5年生存结果。因此，进一步研究结直肠癌发生发展的分子机制，寻找更可靠的结直肠癌治疗策略势在必行。

异质核糖核蛋白(hnRNPs)是一类经典rna结合蛋白(rbp)，在真核细胞中占有相当大的比例，是介导整个核酸代谢循环的关键参与者。已知长链非编码rna (lncRNAs)/hnRNPs相互作用网络在涉及癌症发生和发展的多种生物学过程中发挥重要作用。最近对lncRNA和RBP在癌症中相互作用的新见解也使人们清楚地认识到lncRNA/RBP在探索癌症治疗新思路中的价值。异质核糖核蛋白A2/B1 (hnRNPA2B1)作为hnRNPs的重要成员，作为lncRNA/hnRNPA2B1参与RNA的转录、剪接、转运、稳定性和翻译。例如，Linc01232/hnRNPA2B1通过调节A-Raf的选择性剪接促进胰腺癌转移，miR503HG/hnRNPA2B1通过降低p52和p65 mRNA的稳定性抑制肝癌进展，NEAT1/hnRNPA2B1通过增加胃癌中RPRD1B mRNA的稳定性促进脂肪酸代谢。同时，也有研究指出了lncRNA/hnRNPA2B1对结直肠癌进展的生物学贡献，如MIR100HG/hnRNPA2B1、H19/hnRNPA2B1和RP11/hnRNPA2B1。然而，结直肠肿瘤差异表达(CRNDE)/hnRNPA2B1轴在结直肠癌中的作用以及CRNDE如何调节hnRNPA2B1尚不清楚。

研究过程及发现

02

在本研究中，研究人员揭示了CRC细胞中CRDNE/hnRNPA2B1致癌轴介导的KRAS表达的核输出和翻译控制模型，并鉴定了一种新的E3连接酶TRIM21调节hnRNPA2B1的K63泛素依赖性降解。

有研究报道了hnRNPA2B1在肿瘤中的转录和转录后调控，c-Myc和BRCA1促进hnRNPA2B1的转录，而Fyn和Nm23-H1的激活稳定了hnRNPA2B1蛋白的表达。研究人员还发现了一些lncrna可以调节hnRNPA2B1的泛素依赖性降解，例如uc002mbe。相反，Linc01232保护hnRNPA2B1免受泛素介导的蛋白酶体降解。VHL是目前已知的在肾癌细胞中介导hnRNPA2B1泛素化的唯一E3连接酶，但研究人员没有在CRC细胞中发现它们之间的相互作用(数据未显示)。因此，对于hnRNPA2B1蛋白上调的机制还没有令人信服的答案。在本研究中，研究人员认识到CRNDE是唯一的候选lncRNA，并稳定hnRNPA2B1蛋白。CRNDE是首次在结直肠癌中发现的一种致癌lncRNA，在结直肠癌的生物学过程中发挥重要作用。此外，研究人员还发现了hnRNPA2B1的一个新的E3泛素连接酶TRIM21，它可以促进k63连接的hnRNPA2B1的泛素依赖性降解。k63连接的泛素化也在自噬降解中发挥作用。另外，研究人员发现TRIM21与自噬调节因子和效应因子相互作用，进而促进目标蛋白的自噬降解。基于实验结果，研究人员假设CRNDE可能对hnRNPA2B1的泛素-蛋白酶体系统产生部分影响，但hnRNPA2B1的表达主要受trim21介导的K63泛素依赖性自噬降解通路调控。但是，需要进一步的研究来完全阐明这一机制。

在这里，研究人员证明了CRNDE/hnRNPA2B1轴通过激活KRAS/MAPK信号来驱动CRC的发展。有趣的是，研究人员发现CRNDE/hnRNPA2B1轴控制KRAS蛋白，但不影响KRAS mRNA的表达或剪接，表明hnRNPA2B1在转录后水平调节KRAS蛋白的表达。

研究结果证实了hnRNPA2B1蛋白直接结合并参与KRAS mRNA的翻译。此外，CRNDE的上调增强了它们之间的结合能力，但CRNDE与KRAS RNA不存在物理相互作用。研究人员还发现CRNDE的过表达促进了hnRNPA2B1的核质转运。考虑到hnRNPA2B1在消化道癌症中的异常表达和定位的重要性，以及hnRNPA2B1调节RNA运输的强大能力，研究人员随后证明了hnRNPA2B1增强了KRAS核输出，上调的CRNDE有力地促进了hnRNPA2B1-KRAS复合物的细胞质积累。总之，研究结果揭示了CRNDE/hnRNPA2B1轴驱动CRC细胞中mRNA转运-翻译的耦合过程。然而，hnRNPA2B1调控mRNA核质转运和翻译的伙伴需要进一步研究。

CRNDE与hnRNPA2B1合作促进KRAS mRNA的核输出和翻译

研究意义

03

综上所述，本论文阐明了CRNDE的上调通过抑制trim21介导的K63泛素依赖性降解来增强hnRNPA2B1蛋白的稳定性，然后促进KRAS mRNA的核输出和翻译，随后在CRC细胞中激活MAPK致癌信号。因此，本研究揭示了CRNDE/hnRNPA2B1/KARS轴在结直肠癌的恶性进展中起着关键的驱动作用，并为结直肠癌带来了一个有前景的预后生物标志物和潜在的治疗靶点。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06137-9#Ack1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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