“反向疫苗”横空出世，通过消除免疫系统记忆来治疗自身免疫疾病，已开展2项临床试验

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

典型的疫苗会训练人体的免疫系统将病毒或细菌等外来入侵者识别为敌人，然后予以攻击。

而近日，芝加哥大学的研究人员开发了一种新型“反向疫苗”，与典型的疫苗相反，这种反向疫苗是清除免疫系统对某一分子的记忆。这种免疫记忆的清除对传染病来说显然是不可取的，但却可以阻止自身免疫反应，例如多发性硬化症、1型糖尿病、类风湿性关节炎，以及克罗恩病中出现的免疫系统攻击人体健康组织的反应。

2023年9月7日，该研究以 Synthetically glycosylated antigens for the antigen-specific suppression of established immune responses 为题，发表在了Nature子刊Nature Biomedical Engineering上。

该研究描述了一种新型“反向疫苗”策略，将N-乙酰半糖胺（pGal） 与抗原结合，这种pGal-抗原治疗诱导了实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型的抗原特异性耐受，以及对非人类灵长类动物基于DNA的猿类免疫缺陷病毒疫苗的抗原特异性反应的抑制。

这项研究表明，这种基于pGal-抗原的“反向疫苗”策略，通过调用免疫耐受机制来解决抗原特异性炎性T细胞反应，可适用于各种自身免疫疾病，为多发性硬化症、1型糖尿病和克罗恩病等自身免疫疾病带来了全新的治疗方式，而无需关闭免疫系统。

解除免疫反应

免疫系统中的T细胞负责识别我们不需要的细胞和分子，从病毒、细菌到癌细胞，然后将其作为外来物并清除。一旦T细胞对抗原发起初次攻击，它们就会保留对这些入侵者的记忆，以便在它们下次入侵时更快速地清除。

然而，T细胞有时候也会出错，将健康细胞识别为外来细胞。例如，克罗恩病患者的T细胞会错误地攻击小肠细胞，而多发性硬化患者的T细胞会错误地攻击神经细胞周围的髓磷脂保护层。

人体中有一种机制，可以确保免疫反应不会对身体中每一个受损的细胞都产生反应，这种现象被称为外周免疫耐受，是在肝脏中进行的。近年来，该团队发现，一种叫做N-乙酰半糖胺（pGal）的分子可以模拟这一过程，将该分子送到肝脏，会 形成对它们的耐受 。

研究团队认为，将其他分子链连接到 pGal上，就能教会免疫系统对其耐受，从而构建出一种“反向疫苗”来抑制免疫力，而不是像典型的疫苗那样激活免疫力。

在这项最新研究中，研究团队聚焦于多发性硬化症样疾病，这种疾病时因为免疫系统攻击攻击神经细胞周围的髓磷脂保护层，从而导致虚弱和麻木，失去视力，最终失去运动能力和瘫痪。研究团队将髓磷脂蛋白与pGal结合，并测试了这种“反向疫苗”的效果。他们发现，在这种疫苗的作用下，免疫系统不再攻击髓磷脂，从而使神经重新正常运作，并逆转动物模型的疾病症状。 在一系列的其他实验中，该团队表明，同样的方法可以将其他正在进行的免疫反应最小化。

向临床试验推进

现阶段，对于自身免疫疾病的治疗，通常需要使用药物广泛关闭免疫系统，这些治疗方法可能非常有效，但也阻断了对抗感染所必需的免疫反应，所以有很多副作用。如果使用这种“反向疫苗”来治疗自身免疫疾病，将更具针对性，副作用也更少。

基于这项研究成果，目前已开启两项1期临床试验， 一项是针对乳糜泻患者， 乳糜泻是一种累及小肠的慢性、多器官自身免疫疾病，通常是由于食用麸质类食物引起，患者症状多以慢性腹泻、体重减轻、水肿、缺铁性贫血、腹胀等为主。另一项是针对多发性硬化症。

这两项临床试验是由制药公司Anokion SA开发，该论文的通讯作者Jeffrey Hubbell是该公司的联合创始人、顾问、董事会成员和股东。

Jeffrey Hubbell表示， 目前还没有“反向疫苗”获批上市，但自己的团队对推动这项技术向前发展感到非常兴奋。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-023-01086-2