两次看着自己的孩子差点死在眼前...是什么让这位无助的母亲重拾希望？

▎药明康德内容团队编辑

“两次看着自己的孩子差点死在眼前，这是我永远都无法抹去的记忆。”每当回忆起自己的女儿Brynn在新生儿时期曾遭遇过的两次致命威胁时，Lindsay Schulte女士总是忍不住后怕。

尽管Schulte夫妇对于Brynn身上原因不明的疾病曾茫然无措了一段时间，但幸运的是，Brynn在参加完一项临床试验后成功找到了她的病因。这是一项针对1岁以下疑似患有遗传疾病的住院婴儿所开展的试验。在Brynn参与试验后不久，医生们很快就找到病因并为其提供所需的正确治疗。现在，Brynn已经4岁了，除了需要定期接受治疗，她看上去和其它同龄的孩子一样没有任何异常。这一切都是怎么做到的呢？

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不明原因出血险丧命，全基因组测序找到症结

4年前，Brynn降生在了这个世界上。家庭中迎来一个新生命的喜悦还没持续多久，细心的母亲便发现了Brynn的异常——她的皮肤发灰，呼吸看上去也很困难。更令人感到不安的是，Brynn的头皮下出现了积血，并在她的脑袋上形成了两个血肿。

在发现这些异常后，医生们迅速将Brynn转入了辛辛那提儿童医院医疗中心的新生儿重症监护室，为她进行输血治疗。尽管Brynn的情况得到了控制，但医生对她这种没有由来的出血进行了各项检查最终还是没能查明原因，挥之不去的阴霾一直笼罩在Schulte夫妇身上。

不久后，厄运再次发生。在Brynn一个月大的时候，一次更严重的脑出血让她在鬼门关走了一遭。那时，医生都没有十足的把握能把Brynn救回来，Schulte夫妇只能不停祈祷。尽管Brynn最终保住了性命，但她术后足足在重症监护室住了两个月。这期间，医生曾多次认为她可能存在血管问题或肝脏肿块。遗憾的是，这一切都只是猜测，医生们依然无法为Brynn确诊。

对于这段经历，Lindsay回忆道：“每个人都很不安，因为没人知道到底发生了什么。”

就在一家人束手无策时，Schulte夫妇了解到了一项临床试验。这项临床试验专门针对1岁以下疑似患有遗传疾病的住院婴儿进行全基因组测序，以比较婴儿期全基因组检测和市售的新生儿靶点基因测序对新生儿结局的影响。在得知女儿的出血问题有望在这项临床试验中得到解答后，Schulte一家便毫不犹豫地参加了试验。随后，一家三口均进行了全基因组测序。

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不到一周的时间，Brynn的不明原因出血便获得了明确的诊断结果——她患有的是一种罕见的出血性疾病，每200万到300万活产婴儿中才会出现1例。此外，全基因组测序还提示了Brynn还患有另一种疾病，这种疾病使Brynn会对某些麻醉药物产生严重的反应。在获得了明确的诊断结果后，医生们迅速为Brynn采取了针对性的治疗——只需定期注射人体凝血因子FXIII的替代物，Brynn就能像其它孩子一样活蹦乱跳地茁壮成长。

对于检测结果，Brynn的父亲Mike Schulte表示十分感激：“当你不知道到底发生了什么时，你会有一种绝望的感觉。广泛撒网（全基因组测序）真的起到了至关重要的作用，它帮助我们迅速查明了情况，并使医生几乎能够立即为Brynn提供所需的正确护理。”

全基因组测序使更多孩子能够获得正确的诊断

像Schulte一家这样从这项临床试验中获益的家庭还有很多，该试验总共纳入了400例1岁前的疑似患有遗传疾病的住院婴儿，其中51%的受试者经分子诊断发现了基因变异。该研究的作者之一，罗德岛妇女与婴儿医院的儿科主任Jill Maron博士表示，这项研究中的许多婴儿都携带着检测范围较狭窄的基因检测无法检测到的遗传变异。这是因为针对靶点的基因检测只能覆盖人体2万个基因中的大约1700个，而全基因组测序则能捕捉到其中的更多的信息，相关的研究成果已发表在JAMA杂志上。

在这项研究中，全基因组测序的分子诊断率为49%，而针对特定类型遗传疾病的更常用的基因测序（仅针对某些靶点）的分子诊断率仅有27%。这意味着，检测范围更狭窄的基因检测将可能使医生漏掉一些关键的结果，导致一些患者的诊断被延误，甚至直接被漏诊。

在该研究中，针对靶点的新生儿基因测序发现了19个变异是全基因组测序未报告的，而全基因组测序发现了164个诊断性的变异是针对靶点的新生儿基因测序未检出的！这些未被检出的变异包括长度超过1000个碱基的结构变异（25.1%）和被排除在针对特定类型遗传疾病的基因检测之外的基因（24.6%）。

根据美国国家人类基因组研究所（U.S. National Human Genome Research Institute）的数据，全球约有3.5亿人患有罕见疾病，而在这7000多种罕见疾病中，约80%是遗传性疾病。研究人员设想，如果把全基因组检测在新生儿中进行广泛推广，有望帮助数百万住院婴儿诊断疑难杂症，挽救他们幼小而脆弱的生命。

全基因组测序有望使许多孩子不必接受死亡

与上文中的研究人员有着同样想法、希望推动新生儿尽早进行全基因组测序的研究人员还包括圣地亚哥Rady儿童基因组医学研究所的首席执行官Stephen Kingsmore博士。Kingsmore博士及相关研究人员曾对112例死亡的婴儿进行了诊断性的全基因组测序，发现许多婴儿如果尽早接受了全基因组测序，是有可能避免过早死亡的。这些结果被发表在了JAMA Network Open杂志上。

这项研究的的全基因组测序数据显示，112例死亡的婴儿中有46例携带总共47种遗传疾病，约占这些病例的40%。而这些遗传疾病中的80%曾被报道过与儿童的死亡有关。然而，在这些婴儿的死亡证明中，有超过一半（62%）并没有提到遗传疾病是可能的死亡原因。更令人感到唏嘘的是，这47种遗传疾病中，有30%是已知有疗法能够帮助治疗的。

此外，研究人员在14名死亡后才进行全基因组测序的婴儿中发现了有7例携带着遗传疾病。研究人员对这些婴儿的健康记录进行详细的审查后发现，如果在这些婴儿的症状发作或进入重症监护室时立刻接受快速诊断性的全基因组测序，并根据诊断进行干预，就能挽回其中5名婴儿的生命。

Kingsmore博士认为，这种检测不仅仅应该覆盖到危重婴儿，健康婴儿也同样需要接受检测。截至今年2月，他所在的Rady基因组学研究所已经在重症儿童及其父母中完成了7500人的DNA测序，这些努力使医生能够快速诊断患儿，并给出更好地治疗建议。

更大的研究已在进行中

为了探究在更大的人群中进行全基因组测序是否是一个好主意，Rady儿童基因组医学研究所计划对新生儿进行更大规模的全基因组测序，并已在进行中。该研究所提供的全基因组测序可以对近400种已知有治疗方法的遗传疾病进行筛查。研究人员希望能够找到那些在现有筛查方法下被遗漏的孩子，以挽救更多生命。

当然，大力推行大规模基因测序不可避免地会被质疑这项举措的有效性。不过，在Maron博士参与的研究中，76%的临床医生认为，不论诊断结果如何，全基因组测序都能对患者的临床决策起作用，甚至起非常大的作用。

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当然，全基因组测序同样面临着许多挑战有待解决。如：对于测序的结果，不同的实验室对于同一个遗传变异可能会给出不同的解读。这是由于与基因功能相关的基础研究日新月异，而医生们没有一个统一、全面的系统可以查询此类最新信息。

尽管存在着种种障碍，研究人员们依然对新生儿全基因组测序保持着乐观的态度，因为已经有许多孩子从中获益了——就像Brynn那样。或许新生儿全基因组测序的推广还有很长的路要走，以及有更多的问题等待解决，但如果能挽救成千上万的新生儿，这一切都将是值得的。

参考资料：

[1] A broad genetic test saved one newborn’s life. Research suggests it could help millions of others. Retrieved August 30，2023，from https://www.statnews.com/2023/08/28/whole-genome-tests/

[2] Maron JL, Kingsmore S, Gelb BD, et al. Rapid Whole-Genomic Sequencing and a Targeted Neonatal Gene Panel in Infants With a Suspected Genetic Disorder. JAMA. 2023;330(2):161–169. doi:10.1001/jama.2023.9350

[3] Owen MJ, Wright MS, Batalov S, et al. Reclassification of the Etiology of Infant Mortality With Whole-Genome Sequencing. JAMA Netw Open. 2023;6(2):e2254069. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.54069

[4] Study suggests DNA sequencing could reduce infant deaths, often caused by genetic disease. Retrieved August 30，2023，from https://www.statnews.com/2023/02/09/study-suggests-dna-sequencing-could-reduce-infant-deaths-often-caused-by-genetic-disease/

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