中科院1区:揭示天然多酚可激活GPX4减轻阿尔茨海默症淀粉样蛋白β诱导的铁死亡

A natural polyphenol activates and enhances GPX4 to mitigate amyloid-β induced ferroptosis in Alzheimer's disease

AD是一种普遍的神经退行性疾病，也是最常见的痴呆形式，其特征是记忆和认知功能进行性下降。尽管研究取得了重大进展，但对其病因的了解仍然有限。导致 AD 的主要因素包括 Aβ 斑块和 tau 神经原纤维缠结 （NFT） 的沉积、神经递质乙酰胆碱的下降、突触功能障碍和大脑中的神经变性。

铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡，在阿尔茨海默症（AD）的病理学中起着至关重要的作用。AD的几个特征，包括铁蓄积过多、脂质过氧化物和活性氧（ROS）水平升高以及谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）水平降低，与铁死亡的特征一致。且有研究发现用 Aβ42治疗增加组织铁含量和铁蛋白水平，同时降低海马体中的GPX4水平，提示Aβ42可能直接诱导神经元铁死亡。尽管AD和铁死亡之间存在既定的联系，但很少有针对这两种疾病的复杂原因的双效疗法。GPX4的激活是对抗铁死亡的一个重要因素，在很大程度上仍未得到探索。而且，GPX4蛋白质合成对能量要求高，效率低，因此，激活和提升GPX4的分子可能是调节与慢性疾病有关的氧化应激的关键所在。

本文中，作者筛选了一组结构相关的天然多酚（PPs）对AD和铁死亡的治疗能力，发现鞣酸TA是一种高效的双效治疗剂，以协同缓解铁死亡和AD。它通过铁死亡的所有主要途径起作用，包括铁螯合、抑制脂质过氧化、拯救线粒体损伤和激活 Nrf2-GPX4轴，增加GPX4水平。同时，TA作为Aβ和tau聚集的有效抑制剂，有效抑制高浓度毒性铁诱导的Aβ42聚集，减少氧化应激，并对抗AD中的铁死亡。

图1TA作用机制的示意图

由于铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡，铁螯合剂被认为是铁死亡的可行和有前途的抑制剂。上述含有儿茶酚和没食子酸酯部分的PPs都具有一定的铁螯合能力，由于TA含有5个没食子酸部分，在所有PPs中表现出最高的铁螯合能力。同时与铁死亡抑制剂Ferrostatin-1相比，TA在抑制蛋白质氧化和脂质过氧化方面表现出相当的功效。没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG)也被发现作为抗氧化剂是有效的，但与TA相比活性略低。因为能与GPX4的激活剂位点结合，所以TA成为抑制铁死亡的主要候选化合物。

同时，Aβ42与铁的结合导致的GPX4水平降低也证明了淀粉样蛋白的毒性与铁死亡之间的相互作用，并可能提供了AD与铁死亡之间缺失的联系。随后作者通过验证TA能够分别逆转RSL3和Aβ42诱导的铁死亡导致的细胞死亡，最终确证TA是协同靶向铁死亡和AD的最优化合物，并发现TA能够激活神经元细胞中的Nrf2途径，导致其积累并易位到细胞核，在那里它激活其他几种抗氧化反应的蛋白。

综上所述，作者发现了一种天然多酚TA，能够作为改善Aβ42诱导的铁死亡的GPX4激活剂。这篇文章强调了GPX4在调节铁死亡与治疗AD中的重要性，并鼓励研究人员探索无毒的天然产物作为治疗AD的候选化合物。

图2 TA和EGCG能够抑制Aβ42聚集导致的铁死亡从而拯救神经元细胞

【结论】

在过去的十年里，人们一直在研究铁死亡和AD之间的相互作用。尽管如此，这两种情况所涉及的机制的复杂性，在确定将它们联系起来的单独因素方面提出了挑战。本研究的重点是Aβ42诱导的GPX4酶水平下降，这是铁蛋白脱失的主要原因，也是与AD病理学缺失的一个环节。尽管GPX4是铁死亡的关键调节因子，但针对GPX4激活来对抗脱铁性下垂的治疗方法在很大程度上仍未被探索和失败。在这项工作中，我们发现天然多酚TA是一种高效的脱铁症抑制剂。它通过脱铁症的所有主要途径发挥作用，包括铁螯合、抑制脂质过氧化、拯救线粒体损伤和激活Nrf2–GPX4轴，从而提高其水平。同时，TA作为aβ42和tau聚集的有效抑制剂，有效调节高毒性铁诱导的aβ42聚集，降低氧化应激，并对抗AD中的铁稳态失调。虽然GPX4蛋白合成效率很低，而且需要能量，但我们证明了天然多酚（TA），提供了一种可行的解决方案，协同调节脱铁性贫血和AD的多方面毒性，GPX4激活是关键机制之一。这可能鼓励研究人员探索无毒的天然产物作为解决方案，并强调GPX4在有效调节脱铁性贫血以及阐明其在AD中的作用方面的重要性。

https://doi.org/10.1039/D3SC02350H

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