Nature Aging：靶向YAP-TEAD 转录复合物可显著减少衰老细胞

细胞衰老是细胞对亚致死损伤的动态反应，其特征是持续的生长停滞和衰老相关分泌表型（SASP）的产生。

衰老细胞的其他显著特征包括代谢谱的改变、对凋亡的抵抗以及对DNA和其他大分子的持久损伤。

虽然细胞衰老在胚胎形态发生、组织修复和癌症预防等过程中是有益的，但衰老细胞的异常积累是有害的，会导致组织衰退和疾病。

2023年9月4号，来自美国国立卫生研究院衰老研究所遗传与基因组学实验室的Myriam Gorospe教授课题组在Nature Aging杂志发表题为“The YAP–TEAD complex promotes senescent cell survival by lowering endoplasmic reticulum stress”的文章，该文章发现靶向YAP-TEAD 转录复合物可显著减少衰老细胞数量并改善组织稳态。

研究人员首先设计了 CRISPR 筛选来识别使衰老细胞对衰老作用敏感的途径。用 50 μM 依托泊苷处理WI-38 细胞诱导衰老 ，通过评估衰老相关的SA-β-gal活性和BrdU掺入确认衰老细胞的存在后，转导人类全基因组 CRISPR 文库 。

Enrichr 分析显示，Hippo-MST1 通路（包括 YAP-TEAD 复合体）位于基因本体（GO）生物过程、反应组或 GO 细胞成分等多个排名的前列。沉默TEAD2、MOB1A和MAP4K1 mRNA 可减少存活衰老细胞的数量。蛋白质印迹分析显示，Hippo 成分的水平没有变化，但 YAP-TEAD 复合物的活性在衰老细胞中增加。

随后研究人员评估抑制该途径的药物维替泊芬 (VPF) 是否可以改善衰老组织中衰老细胞的负担，小鼠从 22 个月大开始，每月接受 VPF 治疗，直到 24 个月大。在最后一轮治疗后一周，收集肾、肝和肺组织。

通过免疫荧光技术发现与对照组相比，实验组小鼠衰老标记物p16和p21大幅减少，RT-qPCR也表明p16和p21 mRNA的存在大幅减少。通过量化p21 mRNA 水平和 p21 阳性细胞以及血清 GDF15 水平，发现小鼠的肺、肾和肝脏的衰老水平均有所降低。

总的来说，该文章发现Hippo 通路中编码蛋白质的几个基因可调节 YAP-TEAD 复合物的转录活性，对于维持衰老细胞的存活至关重要。而用抑制该途径的药物维替泊芬 (VPF) 治疗衰老细胞，可以通过去抑制 DDIT4 选择性地引发细胞凋亡，从而抑制 mTOR途径。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00480-4