实例鉴证，携爱而行｜“幸福”组合助力晚期CRC患者超24个月的长生存

*仅供医学专业人士阅读参考

“幸福”组合解锁MSS型mCRC治疗新方案。

编者按：结直肠癌属于一组高度异质性的“冷”肿瘤，约95%的结直肠癌属于微卫星稳定（MSS）型，也就是我们所谓的免疫荒漠型的“冷”肿瘤，对于免疫治疗不敏感。近年来，关于提升免疫治疗在MSS型结直肠癌疗效的相关临床研究也正在如火如荼地开展之中，其中包括联合小分子抗血管生成药物、化疗及放疗等不同治疗手段。下文介绍了一例来自于真实世界中应用呋喹替尼+免疫±化疗的MSS型晚期结直肠癌病例，与各位同行进行学习和交流。

2020年全球癌症统计数据显示，结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一[1]。在我国，结直肠癌在恶性肿瘤中发病率居第2位，死亡率居第4位[2]，以手术、化疗和放疗为主要综合治疗。对于晚期结直肠癌的治疗来说，化疗疗效已进入平台期，分子靶向治疗逐渐成为改善晚期结直肠癌生存预后的重要治疗手段[3]。

呋喹替尼作为我国自主研发的抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），于2018年获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准并上市。下面分享一例晚期结直肠癌术后应用“幸福组合”（呋喹替尼联合信迪利单抗）联合或不联合化疗的真实世界病例，期待为临床用药带来新思考。

(以下病例仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况并严格遵循医嘱。）

基本情况

一般资料：

患者女，38岁

• 主诉：

结肠癌术后近3年，双肺多发转移2年4个月

• 诊疗过程：

因结肠癌于2020年9月22日全麻下行腹腔镜右半结肠功除术+肠系膜上动脉淋巴结清扫术+复杂粘连松解术+膜腔镜下十二指肠切除术+腹腔镜下肝部分切除术，术后行mF0LF0X6方案化疗12周期

• 病理检查：

（右半结肠+胰十二指肠+胃窦+肝）中-低分化腺癌，侵出肠壁固有肌层及肌层外脂肪组织，肿物侵犯对应十二指肠粘膜从外膜至粘膜下层，肝脏组织与肿物炎性粘连至肝脏边缘，胰腺、网膜、胆囊及阑尾未见肿物侵犯，肠管两切缘未见癌组织，肠周淋巴结31枚其中2枚可见癌转移(2/31)，胆总管切缘、肝脏切缘、胰腺切缘、胆囊切缘、十二指肠切缘未见肿瘤侵犯，PT4N1Mx,Dukes C期

• 免疫组化结果：

SATB2（+），CDX-2(+)，CK20(+)，CK7(-)，P53(-)，MUC-2(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，MLH1(+)，PMS2(+)，CK19(+)，Hepatocyte(-)

基因检测回报：KRAS突变，MSS型

2021年4月复查胸部CT：双肺多发结节，予伊立替康联合贝伐珠单抗方案治疗，患者因化疗副作用不能耐受，完成四个周期治疗后未能继续治疗

2021年8月复查胸部CT：双肺多发结节，较前增多增大。提示病情进展，二线治疗失败进入三线

图1 2021年4月胸部CT示双肺多发结节

图2 2021年8月胸部CT

目前诊断：结肠恶性肿瘤；肺部继发恶性肿瘤

• 2021年8月-10月

治疗方案： 依据“幸福”组合研究数据选择三线治疗方案呋喹替尼4mg+信迪利单抗200mg

疗效评价：2021年10月CT复查显示，双肺多发结节，较前（2021-8月）增大，考虑转移瘤，提示疾病进展（PD）

图3 2021年10月胸部CT

• 2021年10月-2022年3月

治疗方案：考虑到二线化疗方案使用不充分，再次加入化疗方案，调整方案为 呋喹替尼4mg+信迪利单抗200mg+伊立替康260mg+雷替曲塞3.2mg

疗效评价：2021年12月复查胸部CT显示肺部病灶较前（2021年10月）减小，提示部分缓解（PR）；2022年2月复查胸部CT显示肺部多发结节较前（2021年12月）无显著变化，提示疾病稳定（SD）。

图4 2021年12月胸部CT

• 2022年3月-2023年1月

2022年3月实验室检查提示：白细胞低；CEA：4.47ng/ml,CA19-9：12.11U/ml

治疗方案：考虑到白细胞降低可能是化疗的不良反应，双药化疗调整至单药化疗方案，调整方案为呋喹替尼4mg+信迪利单抗200mg+伊立替康260mg

疗效评价：2022年5月、2022年7月复查胸部CT提示，肺部病灶稳定，疗效评价为SD；2022年9月复查胸部CT，较2022年7月肺部病灶稍增大，继续该治疗方案治疗。2022年12月复查胸腹部CT显示，肺部转移瘤稍增大，右半结肠切除术后，腹盆腔肠管散在扩张；进一步检查提示：平均血小板体积降低；化疗不耐受

图5 2022年9月胸部CT

• 2023年1月至今

调整方案：呋喹替尼4mg+信迪利单抗200mg疗效评价：2023年3月复查CT显示双肺部病灶较前（2022年12月）稍增大，提示SD

图6 2023年3月胸部CT

患者在2021年9月2023年3月期间肿瘤标志物糖类抗原199（CA19-9）及癌胚抗原（CEA）变化情况：

图7 CA19-9及CEA变化情况

病程小结

该病例为中年女性，既往术后诊断为结肠癌（PT4N1Mx,Dukes C期；KRAS突变，MSS型），术后行mF0LF0X6方案化疗12周期。2021年4月随访发现患者右肺部结节，2021年8月出现双肺部结节增多、增大，考虑转移瘤，提示病情进展，二线治疗失败进入三线。患者自2021年8月开始接受信迪利单抗+呋喹替尼±化疗治疗至今，获得了不错的生存获益，并且目前仍在接受呋喹替尼+信迪利单抗联合方案治疗。

图8 患者病程示意图

病例总结

呋喹替尼作为一种小分子抗血管生成药物，主要作用靶点是血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）-1、-2和-3。通过抑制血管内皮细胞表面的VEGFR磷酸化及下游信号转导，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而抑制肿瘤新生血管的形成，最终发挥肿瘤生长抑制效应。在调节肿瘤微环境，激发免疫效应方面，呋喹替尼能促进免疫细胞因子释放、诱导T细胞浸润及活化、降低Treg细胞比例、调控巨噬细胞M1/M2平衡，最终恢复肿瘤免疫，联合PD-1抑制剂可起到协同抗肿瘤的作用[4]。

一项李进教授团队开展的呋喹替尼联合信迪利单抗（“幸福组合”）方案[5]的Ⅰb/Ⅱ期研究显示，“幸福组合”治疗MSS/pMMR型mCRC患者的客观缓解率（ORR）达20.0%，疾病控制率（DCR）达到100%，PFS达到6.9个月，中位OS达20.0个月，提示靶免联合治疗在MSS/pMMR型结直肠癌患者中有望进一步提升生存获益。此外，抗血管生成治疗还展示了联合多种方案协同增效的应用前景。ASCO GI 2023会议上公布了一项呋喹替尼联合化疗用于晚期结直肠癌一线治疗的单臂、开放性、多中心、Ⅱ期临床研究，呋喹替尼联合FOLFOX/FOLFIRI常规化疗能够获得ORR 77.0%，DCR100%的令人鼓舞的疗效，3级以上TRAE更多表现为化疗药物的血液学毒性，表明呋喹替尼联合化疗一线治疗mCRC显示出一定的有效性和可控的安全性[6]。

本病例中该患者应用“幸福组合”±化疗联合的个体化诊疗方案至今已为该MSS型mCRC患者带来了超过24个月的生存获益，期待未来呋喹替尼联合治疗方案进一步的探索，为MSS型晚期结直肠癌治疗提供新思路。

专家简介

阎皓 教授

天津市人民医院肿瘤科

• 副主任医师

• 天津市抗癌协会中西医结合肿瘤治疗专业委员会常委

• 天津市抗癌协会靶向专委会常委

• 天津市抗癌协会黑色素瘤专业委员会委员

• 天津市中医药学会肿瘤专委会委员

• 北京肿瘤防治研究会消化道肿瘤专业委员会委员

• 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员

• 中国医药教育协会肿瘤转移专委会委员

• 中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员

• 《肝癌电子杂志》通讯编委

参考文献

[1]SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statis- tics 2020: globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin,2021,71 (3):209-249.

[2] 闫超, 陕飞, 李子禹. 2020年中国与全球结直肠癌流行概况分析 [J] . 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3) : 221-229.

[3] 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会, 中国抗癌协会大肠癌专业委员会, 国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会. 结直肠癌靶向治疗中国专家共识[J]. 中华结直肠疾病电子杂志. 2022, 11 (05): 353-360.

[4]Huang Y, Goel S, Duda DG, Fukumura D, Jain RK. Vascular normalization as an emerging strategy to enhance cancer immunotherapy. Cancer Res. 2013 May 15;73(10):2943-8. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4354.

[5] Guo Y, Zhang W, Ying J, et al. Phase 1b/2 trial of fruquintinib plus sintilimab in treating advanced solid tumours: The dose-escalation and metastatic colorectal cancer cohort in the dose-expansion phases. Eur J Cancer. 2023 Mar;181:26-37.

[6].Zhou FX, et al; Efficacy and safety of fruquintinib plus mFOLFOX6/FOLFIRI as first-line therapy in advanced metastatic colorectal cancer (mCRC). 2023 ASCO GI . Poster Session 152.

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