大脑的体重开关被发现：想吃什么就吃什么，用新疗法减肥

内容要点:

• 研究人员已经发现，下丘脑外侧的星形胶质细胞调节着一组神经元(GABRA5)，而GABRA5充当着体重调节的“开关”。

• 这些星形胶质细胞中的MAO-B酶被确定为肥胖治疗的目标，影响GABA分泌，从而影响体重调节。

• KDS2010是一种选择性和可逆的MAO-B抑制剂，即使在摄入高脂肪饮食时，也能成功使肥胖小鼠减肥，目前正处于第1阶段临床试验。

一项革命性的发现表明，星形胶质细胞在调节脂肪代谢和肥胖中起着关键作用。这些细胞作用于一个神经元簇，被称为GABRA5簇，可有效地充当体重调节的“开关”。

一种名为KDS2010的新药被证明可以在不减少肥胖小鼠食物摄入量的情况下帮助它们减肥，即使是在食用高脂肪食物的情况下。这可能是肥胖症治疗领域的一项突破性进展，它可以让人们在不影响食欲或摄入脂肪的情况下减肥。

这是一项重大进展，为全球10亿肥胖患者带来了希望。由基础科学研究所(IBS)认知与社会中心(CCS)主任C. Justin LEE领导的研究人员发现了脂肪代谢调节的新见解。

他们的研究重点是大脑中被称为“星形胶质细胞”的星形非神经元细胞。此外，研究小组还宣布，使用新开发的药物“KDS2010”进行的动物实验取得了成功，该药物使小鼠无需限制饮食就能成功减肥。

食物摄入和能量消耗之间的复杂平衡是由大脑中的下丘脑监督的。虽然已经知道外侧下丘脑的神经元与脂肪组织相连并参与脂肪代谢，但它们在脂肪代谢调节中的确切作用仍然是一个谜。

研究人员在下丘脑中发现了一组神经元，它们专门表达抑制性神经递质GABA (γ -氨基丁酸)的受体。该簇与GABAA受体α5亚基相关，因此被命名为GABRA5簇。

在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，研究人员观察到GABRA5神经元的起搏器放电明显减慢。研究人员继续研究，试图使用化学遗传方法抑制这些GABRA5神经元的活性。但这反过来又导致棕色脂肪组织的产热(能量消耗)减少，导致脂肪积累和体重增加。另一方面，当下丘脑的GABRA5神经元被激活时，小鼠能够成功减肥。这表明GABRA5神经元可能作为体重调节的开关。

出人意料的是，研究小组发现，下丘脑外侧的星形胶质细胞调节GABRA5神经元的活动。活性星形胶质细胞的数量和大小增加，它们开始过度表达MAO-B酶（单胺氧化酶B）。这种酶在神经系统的神经递质代谢中起着至关重要的作用，主要在反应性星形胶质细胞中表达。这最终会产生大量的补性GABA (γ -氨基丁酸)，它会抑制周围的GABRA5神经元。

抑制反应性星形胶质细胞中MAO-B基因的表达，可以减少GABA分泌，从而逆转GABRA5神经元的不良抑制。利用这种方法，研究人员能够增加肥胖小鼠脂肪组织的产热，这使得它们即使在摄入高热量饮食的情况下也能减肥。这实验证明，反应性星形胶质细胞中的MAO-B酶，可以在不影响食欲的情况下成为肥胖治疗的有效靶点。

此外，一种选择性和可逆的MAO-B抑制剂“KDS2010”，目前正在进行1期临床试验，在肥胖小鼠模型上进行了测试。这些新药产生了显著的效果，在不影响食物摄入量的情况下，显著减少了脂肪堆积和体重。

博士后研究员SA Moonsun表示:“以前针对下丘脑的肥胖治疗主要集中在与食欲调节相关的神经机制上。为了克服这个问题，我们把重点放在了非神经元的‘星形胶质细胞’上，并确定了反应性星形胶质细胞是肥胖的原因。”

肥胖已被世界卫生组织(WHO)指定为“21世纪新出现的传染病”，因此KDS2010有望成为下一代肥胖治疗药物，在不抑制食欲的情况下有效减肥。

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参考文献

Sa M, Yoo ES,et al. Hypothalamic GABRA5-positive neurons control obesity via astrocytic GABA. Nat Metab. 2023 Aug 31. doi: 10.1038/s42255-023-00877-w.

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