填补缺失的关键环节：何川团队揭示染色质上m6A识别蛋白RBFOX2及其在白血病中的作用

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

N6-甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物的mRN和非编码RNA上最丰富的化学修饰类型，也是目前研究最广泛的修饰。

m6A受甲基转移酶“书写器”（例如METTL3和METTL16）、去甲基化酶“擦除器”（例如FTO和ALKBH5）和“阅读器”（例如YTHDC1/2、YTHDF1/2/3、IGF2BP1/2/3）的调控，m6A对RNA代谢有重要影响，并涉及癌症在内的一系列生理和疾病过程。

在急性髓系白血病（AML）中，这些调控m6A的成分经常过度表达，并且对白血病干细胞（LSCs）的生存至关重要。 例如，m6A的“书写器”METTL3的抑制剂已经进入临床试验阶段，用于治疗AML。

了解RNA修饰和染色质调控之间的相互作用是一个令人兴奋的研究领域。例如，最近有研究表明METTL14直接与组蛋白标记物H3K36me3结合，从而帮助在活性转录期间将m6A甲基转移酶复合物（MTC）递送到新生RNA。虽然取得了这些进展，但我们仍然不清楚MTC是如何被招募到特定目标位点，以及YTHDC1如何影响染色质调控的。

2023年8月28日，芝加哥大学何川教授 、陈梦洁教授、希望之城医疗中心贝克曼研究所陈建军教授合作，在Nature Cell Biology期刊发表了题为：RBFOX2 recognizes N6-methyladenosine to suppress transcription and block myeloid leukaemia differentiation 的研究论文。

该研究揭示了一个涉及甲基转移酶复合物（MTC）、“阅读器”YTHDC1和RNA结合蛋白RBFOX2的转录调控轴——RBFOX2将MTC组分RBM15招募到启动子相关RNA（paRNA）进行甲基化。RBM15进一步与YTHDC1相互作用，招募PRC2到RBFOX2结合位点进行转录抑制。 RBFOX2-m6A-RBM15-YTHDC1-PRC2轴在髓系白血病中发挥重要作用，RBFOX2的下调显著抑制急性髓系白血病 （AML） 细胞的存活/增殖，并促进AML细胞的髓系分化。

因此，RBFOX2被确定为一个染色质因子，在位点特异性染色质调控过程中促进m6A在染色质相关RNA（caRNA）上的积累。 RBFOX2在急性髓系白血病（AML）中过表达，通过阻断髓系分化来维持白血病干细胞（LSCs） 的生长和自我更新，为白血病的治疗提供了新的潜在靶点。

该研究将一种已被充分研究的RNA结合蛋白RBFOX2鉴定为一种 染色质因子，其优先识别染色质相关RNA（caRNA）上的m6A，RBFOX2可以募集甲基转移酶复合物（MTC）组分RBM15来促进启动子相关RNA（paRNA）的甲基化。RBM15还与YTHDC1相互作用，并招募PRC2到RBFOX2结合位点，从而进行染色质沉默和转录抑制。

此外，该研究还发现了RBFOX2-m6A-RBM15-YTHDC1-PRC2轴在髓系白血病中发挥关键作用。RBFOX2的下调显著抑制急性髓系白血病（AML）细胞的生存/增殖并促进其髓系分化。RBFOX2也是白血病干细胞（LSCs）/起始细胞的自我更新和急性髓系白血病的维持所需要的。

髓系白血病中RBFOX2与m6A修饰的caRNA的结合调控基因表达

这项研究表明了YTHDC1与PRC2复合物相互作用以抑制髓系细胞中染色质的可及性。 当YTHDC1被募集到基因启动子区域时，不仅使m6A修饰的启动子相关RNA（paRNA）不稳定，还介导H3K27三甲基化从而抑制转录，而这一过程依赖于RBFOX2。因此，该研究揭示了RBFOX2作为染色质上的m6A结合蛋白，发挥了促进染色质相关RNA（caRNA）甲基化从而抑制转录的功能。这种调控模式填补了染色质和caRNA的m6A甲基化之间相互作用的关键缺失环节。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01213-w