聚焦2023 ESMO指南，看T-DXd改写HR阳性乳腺癌治疗格局

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以T-DXd为代表的新型ADC药物的突破，为后CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗时代提供了新的选择，改写HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌治疗格局。

在激素受体（HR）阳性乳腺癌中，HER2低表达患者约占55%-65%[1]。既往这类患者缺乏针对性治疗而被归类于HR阳性/HER2阴性乳腺癌并接受相应治疗。DESTINY-Breast04是首个针对HER2低表达乳腺癌开展并取得了阳性结果的Ⅲ期研究，打破了既往乳腺癌HER2非阳即阴的二分类模式，使得HER2低表达成为新的治疗亚型。

DESTINY-Breast04研究结果于2022年6月5日在ASCO大会中首次公布，并同步发表于NEJM。结果显示，T-DXd用于HER2低表达晚期乳腺癌的中位PFS达10.1个月，中位OS接近2年。凭借这一突破性生存获益，T-DXd的HER2低表达晚期乳腺癌适应症已在FDA（2022年8月5日）和中国（2023年7月11日）获批，是目前国内唯一获批用于HR阳性晚期乳腺癌的ADC药物。随之而来，也对HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的治疗格局产生重要影响。2023年欧洲内科学会（ESMO）指南整合了最新临床研究结果，对患者群体进行了细分，本文聚焦HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌，探索HR阳性晚期乳腺癌的最佳治疗策略。

存在未尽之需，一线CDK4/6抑制剂经治进展后无标准治疗方案

HR阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的70%，是晚期乳腺癌中最常见亚型[2]。CDK4/6抑制剂的问世极大程度改善了HR阳性晚期乳腺癌患者的生存结局。PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH -3以及DAWNA-2等大型临床研究证实，在内分泌治疗的基础上进一步联合CDK4/6抑制剂可以使晚期患者的PFS提高近一倍，且不良反应可控[3-6]。2023 ESMO指南指出，对于HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌，符合CDK4/6抑制剂治疗条件的都可以首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，如存在内脏危象则使用化疗[7]。

虽然CDK4/6抑制剂已经成为一线标准治疗推荐，但其原发性或继发性耐药最终仍不可避免。目前，根据2023 NCCN、ESMO等指南，对于CDK4/6抑制剂治疗失败的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌，尚无标准的后续治疗方案。随着CDK4/6抑制剂在晚期一线的广泛使用，后续针对CDK4/6抑制剂进展人群的治疗将成为临床面临的主要问题。

图1. HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌一线CDK4/6抑制剂经治进展后无标准治疗方案

细分患者群体，T-DXd为CDK4/6抑制剂经治患者提供强效治疗选择

■DESTINY-Breast04研究成果对HR阳性乳腺癌的治疗格局产生重要影响

DESTINY-Breast04研究纳入既往接受过1-2线晚期化疗、内分泌难治性HR阳性、HER2低表达（IHC1+、IHC2+/ISH-）的不可切除和/或转移性乳腺癌患者，评估了T-DXd（5.4mg/kg）对比TPC（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）的疗效和安全性。总人群中T-DXd组有89.3%的患者为HR阳性，64.1%的患者接受过CDK4/6抑制剂。结果显示[8,9]：

• 在HR阳性患者中，T-DXd组的中位PFS达10.1个月，接近TPC组的2倍（HR=0.51；95%CI 0.40-0.64，P<0.0001）；中位OS长达23.9个月，较TPC组改善约6个月（HR=0.64；95%CI 0.48-0.86，P=0.0028）。

• 在总人群中，两组的中位PFS分别为9.9个月 vs 5.1个月；中位OS分别为23.4个月 vs 16.8个月。

• 在HR阴性患者中，两组的中位PFS分别为8.5个月 vs 2.9个月；中位OS分别为18.2个月 vs 8.3个月，其获益程度与HR阳性人群一致。

• 亚组分析显示，T-DXd治疗HER2低表达晚期乳腺癌的疗效在各亚组表现出一致性，与肿瘤负荷高低、既往是否使用过CDK4/6抑制剂、疾病是否快速进展、基线是否脑转移无关。其中，在接受过CDK4/6抑制剂进展后的HR阳性患者中，T-DXd和TPC组的中位PFS分别为10.0个月和5.4个月，ORR分别为50.6%和13%，这意味着T-DXd能为CDK4/6抑制剂经治的HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌提供后续治疗选择。

图2. DESTINY-Breast04研究的疗效结果

DESTINY-Breast04是首个验证HER2低表达乳腺癌可靶向治疗的国际Ⅲ期临床研究，T-DXd能为HER2低表达乳腺癌患者带来具有统计学意义和临床意义改善的PFS和OS获益，开创了HER2低表达乳腺癌的靶向治疗先河。该研究在HR阳性乳腺癌中取得的惊艳疗效也对这类患者的治疗格局产生重要影响。

■针对HR阳性晚期乳腺癌，2023 ESMO指南做出重要更新

对于无内脏危象且既往内分泌治疗PFS较长的患者，指南推荐使用靶向（另一种CDK4/6抑制剂、mTOR/PIK3CA抑制剂、口服SERD等）联合内分泌或内分泌单药等治疗方案。若患者再次疾病进展，则T-DXd是HER2低表达乳腺癌患者的优选[7]。这一推荐基于DESTINY-Breast04研究，纳入了内分泌难治性HR阳性患者，使用T-DXd治疗仍取得了10.1个月的中位PFS和23.9个月的中位OS。另外，新型高选择性口服小分子AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群可显著改善患者生存获益，未来也有望成为重要治疗选择。

图3. 2023 ESMO指南中一线CDK4/6抑制剂+内分泌治疗后，无内脏危象及PFS较长患者治疗策略

对于一线内分泌治疗后出现内脏危象或PFS较短的疾病快速进展患者，既往主要治疗选择是化疗，但疗效较差，二线治疗的中位PFS仅为5.6个月。根据EMERALD研究按晚期阶段CDK4/6抑制剂治疗持续时间列出的更新结果，CDK4/6抑制剂快速进展的患者经Elacestrant治疗后，中位PFS相比标准内分泌治疗在数值有所改善（持续时间＜6个月：3.55个月 vs 1.87个月，95%Cl 0.709；持续时间在6-12个月：1.91个月 vs 1.87个月，95%Cl 1.070），但几乎无临床获益。这表明CDK4/6抑制剂快速进展患者后续使用内分泌治疗也未能取得明显疗效。

而DESTINY-Breast04研究的亚组分析显示，即使在内分泌治疗不敏感的ER IHC 0-10%的患者中，T-DXd相比TPC组仍能取得显著获益。在ER低表达患者中，T-DXd组的中位PFS为8.4个月，超过TPC组2.6个月的3倍（HR=0.24，95%CI 0.12-0.48），降低疾病进展及死亡风险高达76%。基于这一惊艳结果，2023年ESMO转移性乳腺癌指南推荐，对于内脏危象或既往内分泌治疗PFS较短的患者若HER2为低表达，则应首选T-DXd治疗[7]。

图4. 2023 ESMO指南关于一线内分泌治疗后出现内脏危象或PFS较短的疾病快速进展患者治疗策略

另外，该指南还推荐，对于存在内脏危象的患者，在一线化疗进展后，T-DXd是HER2低表达乳腺癌患者的优选方案[7]。

总结

CDK4/6抑制剂的耐药机制十分复杂，尚未完全明确，故CDK4/6抑制剂进展后需要更有针对性、更个性的治疗措施。DESTINY-Breast04研究结果充分证实了T-DXd在HER2低表达患者中的优势，使得HER2低表达乳腺癌成为一个新的治疗亚型，同时也对HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局产生重要影响。在HR阳性晚期乳腺癌中，后CDK4/6抑制剂治疗时代的临床策略制定正在成为临床关注的热点话题。

根据2023年ESMO转移性乳腺癌指南推荐：

➤ 一线CDK4/6抑制剂+内分泌进展PFS较短或内脏危象的HR阳性/HER2低表达患者，可优先选择T-DXd治疗（I类证据）；

➤ 一线CDK4/6抑制剂进展PFS长且无内脏危象的HR阳性/HER2阴性患者可以后续继续选择内分泌±靶向治疗（PI3K/mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂跨线、口服SERD），二线进展后HER2低表达患者应优选T-DXd（I类证据）。

参考文献：

[1] 《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》

[2] 《人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）》

[3] Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936.

[4] Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748.

[5] Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Nov 10;35(32):3638-3646.

[6] Zhang P, Zhang Q, Tong Z, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Jun;24(6):646-657.

[7] Curigliano G, Castelo-Branco L, Gennari A, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023. https://www.esmo.org/living-quidelines/esmo-metastatic-breast- cancer-living-quideline

[8] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[9] Harbeck N, Modi S, Jacot W, et al. Trastuzumab Deruxtecan vs Treatment of Physician's Choice in Patients With HER2-Low Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer: Subgroup Analyses From DESTINY-Breast04. 2022 SABCS. P1-11-01.

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