北京朝阳医院陈文明教授: 一次治疗，血液肿瘤持久缓解！CAR-T临床实践和试验的异同

▎药明康德内容团队编辑

CAR-T疗法正在成为人类对抗血液肿瘤的重要武器。早期在临床研究中接受CAR-T治疗的多名白血病患者已经实现10年无癌。如今，美国FDA已批准6款CAR-T疗法，在中国也有两款CAR-T疗法获批，而且临床研究成果不断涌现，有望为患者带来更多治疗选择和希望。

在三种主要血液肿瘤中，CAR-T疗法对治疗格局各有哪些影响？作为新兴疗法，临床应用CAR-T疗法有哪些要点和挑战，临床实践和试验又有哪些差异？随着医学科学发展，还有哪些广阔应用前景？作为细胞疗法研究的资深专家，首都医科大学附属北京朝阳医院血液与肿瘤科主任陈文明教授与药明康德内容团队分享了他眼中的细胞疗法的现在与未来。

陈文明教授作为主要研究者之一，牵头开展了一款靶向BCMA的CAR-T疗法（泽沃基奥仑赛）治疗复发/难治多发性骨髓瘤的1/2期临床试验，研究成果多次登上美国血液学会（ASH）年会。这款疗法在临床试验中为患者带来了深度缓解，目前已递交新药上市申请（NDA）。

专家简介

陈文明 主任医师 教授 医学博士 博士生导师

首都医科大学血液病学系主任

首都医科大学附属北京朝阳医院血液与肿瘤科主任

• 任中国抗癌协会血液肿瘤分会委员、中华医学会北京分会血液学会委员、中国免疫学会血液专业委员会委员、国际多发性骨髓瘤工作组专家成员、中国多发性骨髓瘤工作组发起人及主要成员。

• 已发表论文140余篇（其中英文论文9篇，SCI收录6篇），主编/参编医学专著/教材7部。担任《中华内科杂志》、《中华血液学杂志》、International journal of hematology等多种核心期刊审稿专家。

• 主要研究方向为多发性骨髓瘤基础与临床医学，开展了针对多发性骨髓瘤的早期诊断和治疗的研究，使患者总生存期由平均3-4年延长到4-5年，部分病人长期存活。

药明康德内容团队： 血液肿瘤是细胞疗法研究的重点领域，细胞疗法对三大血液肿瘤的治疗带来了哪些改变？还有哪些未满足的临床需求？

陈文明教授：整体而言，细胞疗法应用于晚期患者已经显著延长了患者的缓解时间。

目前，在淋巴细胞白血病和淋巴瘤中，早期复发的患者就有机会尽早接受CAR-T细胞治疗。但这两类疾病患者的特点是，疾病进展快、复发快，因此，如条件允许，桥接移植治疗是比较理想的方案，先CAR-T治疗缓解，再做造血干细胞移植（白血病患者进行异体移植，淋巴瘤患者更多进行自体移植），促进维持长期疗效；不过需要注意成人尤其是老年淋巴细胞白血病患者的预后普遍更差，可能不适合做移植。尽管目前临床试验中很少采用，但从临床实践的角度，未来桥接移植是一个趋势。

而多发性骨髓瘤患者则多为老年人，目前CAR-T疗法主要用于多线治疗复发后的末线治疗。这些患者大多缺乏移植条件，随着更多研究探索验证，如果未来CAR-T治疗前移，或许有机会桥接移植以进一步提升疗效。

药明康德内容团队：您如何看待CAR-T疗法治愈血液肿瘤的潜力？

陈文明教授：这与疾病特点有关：

• 在淋巴细胞白血病中，通过CAR-T治疗桥接异体移植，有望实现长期疗效。

• 对淋巴瘤而言，治愈希望更大。目前有一部分患者通过化疗就能够长期控制病情，CAR-T疗法能否实现治愈潜力，我们期待长期随访数据的出炉。

• 多发性骨髓瘤的治愈难度更大，但可以期待功能性治愈，即和多发性骨髓瘤“和平共处”，肿瘤对于患者的生命不构成威胁，即使复发也不威胁生命，未来可能有一部分患者会处在这种状态中。目前临床上观察到有患者能够缓解长达3-4年，更长期的随访数据尚且不足，这些患者将来病情控制如何，我们拭目以待。

药明康德内容团队：您正在领衔一项全人抗BCMA的CAR-T疗法（泽沃基奥仑赛）治疗复发/难治多发性骨髓瘤的1/2期临床试验（LUMMICAR STUDY 1）。多发性骨髓瘤的治疗现状如何？这款在研CAR-T疗法有哪些优势？

陈文明教授：目前针对多发性骨髓瘤的新药越来越多，整体而言患者的生存时间都在不断延长，未接受CAR-T治疗的患者中约有30%能够生存超过10年。但大部分患者仍会复发，而且多线治疗后复发患者的治疗选择非常有限，且越到后线越难治。

针对这部分患者，目前多款在研CAR-T在临床试验中纳入的患者特点略有不同，所初步展现的疗效和安全性数据整体不错，各有千秋。

由科济药业研发的泽沃基奥仑赛去年在ASH上公布了关键2期临床数据（中位随访时间为9个月），短期有效性和安全性数据还是非常棒的。 共有102例复发/难治多发性骨髓瘤患者接受泽沃基奥仑赛治疗，既往治疗中位线数为4线，85%以上的患者达到非常好的部分缓解（VGPR），缓解程度深，45%以上患者达到完全缓解/严格意义完全缓解率（CR/sCR），在9个月的中位随访中，无进展生存（PFS）率为84.6%，目前中位PFS数据尚未出炉；安全性方面，3/4级CRS发生率非常低（6.9%），且所有CRS均完全恢复。

值得关注的是，BCMA CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤所展现出的一个疗效特点是，随着时间推移，缓解会逐渐加深；当然长期安全性也需要关注。因此，两年及以上的长期观察数据非常值得期待。

图片来源：药明康德内容团队制作

药明康德内容团队：作为一类新兴疗法，细胞疗法的应用中，在疗效评估、安全性管理等方面，有哪些特别需要关注？

陈文明教授：值得肯定的是，细胞疗法已经展现出了可喜的疗效。在疗效评估上，由于这类患者普遍深度缓解，现有常规检测手段已经难以满足CAR-T疗效的检测，尤其是微小残留病的检测。目前微小残留病的检测方式主要有两种：二代测序和二代流式技术。二代测序检测微小残留病，在中国尚缺乏标准化方法；而二代流式技术检测微小残留病，目前在中国能够开展实验室目的的检测，对临床实际应用而言则仅作为参考指标。

安全性方面，细胞疗法的主要不良反应都是相似的。短期安全性方面需要重点关注细胞因子释放综合征（CRS），在某种程度上，也正是因为疗效好，大量细胞坏死，才会释放细胞因子，这与肿瘤溶解综合征有相似之处。其中，中枢系统表现主要是ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）。长期的不良反应需要关注以下方面，一是免疫缺陷、感染风险增加，因为细胞疗法靶向作用于B淋巴细胞，这可能会影响免疫功能；另一点是血象异常，血细胞减少，且长期难以恢复；此外，还需观察第二肿瘤的发生风险，但鉴于当前患者的生存期限，目前这不是我们考虑的重点。

药明康德内容团队：目前大部分CAR-T疗法需要个体化制备，临床上有哪些普遍的挑战，如何应对？您如何看待通用型疗法的潜力？

陈文明教授：我认为个体化疗法和通用型疗法各有利弊。

个体化CAR-T的疗效较为确切，精准性更好，但也存在局限性：首先，接受CAR-T疗法的往往是难治复发的患者，淋巴细胞功能已经受损，其自身细胞再用于制备，可能会影响疗效；其次，末线患者疾病进展快，而个体化CAR-T制备通常需要2-3周时间，患者可能因此而错过治疗窗口期。不过，不同于临床试验需要设置严格的入组标准，实际临床实践中，已进展患者依然会考虑CAR-T治疗，且依然有效，更常面临的风险是患者自身条件局限导致CAR-T制备不成功。

通用型CAR-T疗法的优势是能及时使用，目前瓶颈在于疗效尚不够理想，这主要是受限于同种异体MHC（主要组织相容性复合体）引起免疫排斥，而下调MHC又会影响疗效。针对这一挑战，行业正在持续寻找解决方案。长期来看通用型CAR-T会是趋势，但短期内仍有待优化。

药明康德内容团队：当前细胞疗法在血液肿瘤中的靶点比较集中，这对于临床应用有哪些影响？

陈文明教授：目前用于细胞治疗的标志物，在淋巴瘤、白血病中以CD19、CD20、CD22为主，多发性骨髓瘤治疗的热门靶点是BCMA和GPRC5D，其他靶点仍在探索中。尽管肿瘤细胞表面的标志物很多，但找到合适的细胞治疗靶点确实很难，这与标志物的表达特征有关：比如多发性骨髓瘤患者用靶向CD38单抗的疗效较好、癌细胞表面CD138的表达也很强，但靶向这两个靶点的CAR-T治疗效果都不理想。

另一方面，靶点集中是否会影响疗效？从目前研究来看，CAR-T治疗后耐药的主要原因恐怕并不是标志物表达降低或改变的问题，标志物只是其中一个因素且影响较小，绝大部分与患者的免疫系统有关，所涉及的因素非常复杂，有待深入明确。

图片来源：药明康德内容团队制作

药明康德内容团队：在血液肿瘤的细胞治疗临床研究中，您认为有哪些关键的发展趋势值得关注？

陈文明教授：其一，通用CAR-T疗法在未来3-5中可能会有大幅进展，这能够解决的CAR-T细胞的产能限制，让更多患者及时用药。其二，当前国际上有大量研究正在探索CAR-T疗法的应用时机能否提前。目前CAR-T疗法普遍用于多线复发的患者，尤其是在多发性骨髓瘤中 ，多线复发的患 者通常器官功能更差，可能难以耐受治疗，因此，治疗前移不仅有望让CAR-T疗法造福更广泛的患者，也有望提升疗效、改善安全性。

药明康德内容团队：您如何看待细胞疗法在中国的发展前景，能否为我们描绘一幅10年后的场景？

陈文明教授：细胞疗法是血液肿瘤的治疗手段之一。相比之下，化疗通常需要多个周期，接受骨髓移植的患者也需要长期维持治疗，细胞疗法的优势在于只需“一次性”治疗就有望带来持久缓解，这有助于减轻患者的后续就医频次，明显提升患者的生活质量。随着行业研究的进展、CAR-T疗法应用的前移、以及患者对创新类型疗法的认识加深，未来CAR-T疗法有望成为更普遍的治疗方式，让更多患者从中获益。

药明康德内容团队：在细胞疗法领域，医学界与产业界如何合作促进前沿疗法造福患者？

陈文明教授：医生、患者和新药研发企业的共同目标应该是一致的，让患者的获益最大化。随着创新治疗方案越来越多，三方需要找到一个平衡的结合点，基于患者的现实情况（如身体状况、可及性等）为患者提供更合适的治疗选择，让现有疗法发挥更大的效果。

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。