「神经阻断术」难治性慢性咳嗽——华西教授带你了解我国自主研发技术

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久咳不愈、慢性咳嗽常常困扰着许多人。其病因复杂，而难治性慢性咳嗽更是棘手难题。

难治性慢性咳嗽可发生于任何年龄，多见于中年人。但长期以来，国内外关于难治性慢性咳嗽的定义尚未完全统一。并且，如何有效治疗难治性咳嗽也是临床医生面临的挑战。

在第十六届中国咳嗽论坛暨第十七届全国慢性咳嗽与疑难少见病学习班的会议上，来自四川大学华西医院呼吸与危重症医学科的申永春教授，为我们带来了神经阻断术在难治性慢性咳嗽治疗中应用前景的分享。

什么是难治性慢性咳嗽？

难治性慢性咳嗽的定义为，咳嗽时长>8周，且符合任一情况：（1）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽[1]。

我国的多中心慢性咳嗽病因调查[2]结果显示，原因明确的咳嗽共占比86.6%，其中包括咳嗽变异性哮喘（Cough Variant Asthma, CVA）、上气道咳嗽综合征（Upper Airway Cough Syndrome, UACS）、嗜酸粒细胞性支气管炎（Eosinophilic Bronchitis, EB）、变应性咳嗽（Atopic Cough, AC）、胃食管返流性咳嗽（Gastro-esophageal Reflux Cough, GERC）。不明原因咳嗽占8.4%。（图1）

图1 我国的多中心慢性咳嗽病因调查结果 [2]

目前广泛认为咳嗽敏感性增高是主要的病理生理学特征[3,4]，神经源性炎症、神经重塑是咳嗽敏感性增高相关的重要机制，此外可能存在中枢高敏现象，与咳嗽中枢的上下行通路活动改变有关。

其中，外周神经的发病机制为：外界刺激物直接作用于气道感觉神经末梢离子通；其诱发的气道炎症介质形成气道感觉迷走神经高敏的正向循环道；气道上皮感觉神经支配增加：气道黏膜神经长度及分支点增加[4,5]。而目前关于调控咳嗽中枢环路重塑的机制尚未明确，推测为中枢胶质细胞与突触相互作用，导致中枢对外周气道感觉神经传入信号的敏感性升高[4]。（图2-3）

图2 难治性咳嗽外周发病机制

图3 难治性咳嗽中枢发病机制

如何治疗干预？

治疗目的主要是阻断中枢或外周咳嗽通路之间相互兴奋的恶性循环。对于病因明确的难治性咳嗽患者，可通过治疗病因来缓解咳嗽症状，改善患者的生活质量，包括抗酸治疗、外科手术、避免接触变应原等[3]。对原因不明的难治性咳嗽，可以使用神经调节剂（GABA类似物：加巴喷丁、GABA受体激动剂：巴氯芬），中枢性镇咳剂（吗啡、可待因），受体/通道的拮抗/抑制剂（P2X3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、钠离子门控通道抑制剂等）[3]。此外，神经阻断术也可考虑作为一种物理治疗进行应用。

神经阻断术与靶向去神经技术

副交感神经是支配肺脏的主要神经之一。靶向去神经（Target lung denerve, TLD)治疗主要通过纤支镜下靶向深层组织消融，破坏支气管周围迷走神经分支内的运动轴突，阻断肺的副交感神经传递，以此减少神经机能亢进的临床后果；并可将肺系统从与病情加重和症状加重相关的“高度警觉”（高反应性）状态转移到“低警觉”（过度反应性减弱）状态。

目前，我国自主研发了一套肺部去神经消融系统（图4）。其原理是经支气管镜工作通道抵达消融区域，随后导管电极贴靠支气管壁，释放射频能量。既定的能量设置联合盐水灌注保护，靶向消融支气管周围神经，从而达到手术目的。

图4 自主研发TLD技术示意图

此外，申教授将美国 Nuvaira® TLD与我国自主研发的TLD消融系统进行了对比，从设计及技术原理来看，我国生产的TLD消融系统拥有多重安全保护措施，为保证TLD消融系统在使用过程中的安全性、有效性，针对肺部去神经射频消融系统的各项物理性能、化学性能、电气安全性、放电输出性能、电磁兼容性、检测和控制性能进行了测试评估。经有CNAS、CMA认证的第三方进行委托检测，各项性能均符合设计要求，且已取得第三方委托检验报告。

我国生产的TLD消融系统的安全性不亚于美国公司的TLD消融系统。

图5 美国TLD vs我国自主研发TLD系统

TLD技术可应用在哪里？

TLD可应用于哮喘、慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病，chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、难治性咳嗽的治疗。对于哮喘，TLD可减少乙酰胆碱释放，抑制因胆碱能神经紧张性增高而导致的支气管收缩和气道高反应性。对于COPD，可减少乙酰胆碱释放，产生类似抗胆碱能药物的作用，降低气道平滑肌张力和气道黏液的产生。而在难治性咳嗽方面，可以阻断迷走神经传递，破坏中枢和外周咳嗽通路之间相互兴奋而导致高敏的恶性循环。

TLD技术安全、有效吗？

2021年的一项研究表明[6]，接受TLD治疗的慢阻肺患者随访3年没有观察到迟发的严重的不良事件；随访3年，TLD治疗给患者带来了持续的在改善急性加重、肺功能、生活质量方面的收益（图6）。2022年的研究表明，去神经术后难治性哮喘患者的咳嗽症状有明显改善[7]。

图6 TLD治疗的慢阻肺患者随访结果

自主研发TLD安全性、有效性验证

那么，对于自主研发的TLD消融系统，申教授也列出了大量的安全性、有效性证据（图7）。

1.动物体内实验TLD术后即刻观察，镜检可见支气管内壁上皮组织损伤。基于射频消融灌注泵对上皮组织的保护作用，组织损伤范围局限，主要集中于导管电极分布区域，安全性得到了验证。长期性随访表明，除少量大功率能量作用的区域仍有损伤或出现肉芽状突起外，支气管壁的上皮组织损伤基本已经修复（图8）。

图7 自主研发TLD技术的动物体内实验流程

图8 自主研发TLD技术的动物体内实验安全性验证

大体评估结果显示，心脏、心包、主动脉和纵隔未见明显损伤；食道有局部淤血，取样：HE和IHC染色表明，TLD治疗对食道神经无明显损伤。进一步病理学评价表明，相较于对照组，HE染色和IHC染色结果提示TLD治疗对支气管起到了消融神经的效果；相较于急性组，长期组的支气管周围神经束的组织学损伤和神经损伤无恢复；表明TLD治疗引起的神经消融具有持续性（图9）。综上，自主研发TLD技术在动物体内实验的安全性、有效性均得到验证。

图9 TLD治疗后病理学评价

2. 自主研发TLD技术的临床研究结果表明，TLD治疗后，患者肺功能及症状都得到改善（图10-11）。TLD术后6个月内共发生33起与治疗存在相关性（相关性判断：可能有关）的不良事件（AE）。其中3起为严重不良事件（SAE），涉及2例受试者。术后主要AE为预期内发生的呼吸道不良事件，均通过常规临床治疗后好转。全部SAE根据CTCAE V5.0对严重程度进行分级，严重程度均为3级，均为慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD），住院治疗后均好转（图12）。综上，临床研究安全性、有效性也得到了验证。

图10 TLD治疗后患者肺功能改善

图11 TLD治疗后患者症状改善

图12 TLD治疗后6个月内出现的与手术相关的不良事件

展望

TLD技 术能使哮喘患者咳嗽症状明显改善、药物使用显著减少； 在治疗COPD方面，大量试验证据验证其应 用于人体的安全性和短期、长期有效性。 作为能够针对难治性慢性咳嗽的新型治疗手段的需求，TLD技术可适用于其已知的病理生理机制——迷走神经高敏，具有治疗难治性慢性咳嗽的潜在应用价值。

参考文献

[1] Morice AH, et al. Eur Respir J, 2014, 44(5): 1132‐1148. Gibson P, et al. Chest, 2016, 149(1):27‐44.

[2] Lai K, et al. Chest,2013, 143(3):613‐620.

[3]《中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识》中华医学会呼吸病学分会哮喘学组

[4] McGovern AE, et al. J Allergy Clin Immunol, 2018, 142(5): 1392‐1402.

[5] Shapiro CO, et al. Am J Respir Crit Care Med, 2021, 203(3): 348‐355.

[6] Christophe Pison, et al. Safety of denervation following targeted lung denervation therapy for COPD: AIRFLOW-1 3-year outcomes. Respiratory Research 22.1(2021).

[7] Hartman JE, et al. Respiration. 2022;101(2):184-9.

责任编辑：砍树

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