73%的痴呆能够预防！华山医院团队研究登上Nature子刊

*仅供医学专业人士阅读参考

对话研究团队，解密研究背后的故事

撰文 | 汤圆

痴呆是一种常见的神经退行性疾病，已成为全球第五大死因之一。痴呆发病率较高，且随着人口老龄化和寿命延长，其社会和健康问题日益受到关注。

近日，发表在医学领域顶级期刊Nature Human Behavior（IF：29.9）的一项研究 [1]首次全面描绘了痴呆可调控危险因素图谱，探讨了危险因素的联合作用，并通过加权人群归因分数计算推测人们通过积极干预这些危险因素预计可预防47.0%-72.6%的痴呆。

图1：研究发表于Nature Human Behavior

本期“研究者说”，“医学界神经病学频道”有幸邀请到了该研究的两位作者，复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授、张一博士为大家解读研究成果，让我们一起看下吧~

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痴呆预防获益远大于治疗！

探索可调控风险因素或成减负关键

谈及我国痴呆的诊治现状，郁金泰教授表示，我国痴呆患者群体庞大，如何诊治痴呆是学术界和患者都关心的问题。痴呆临床分型众多，包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆等，这给其临床诊断带来了一定的难度。近些年来，随着阿尔茨海默病相关生物标志物研究的进展，痴呆诊断的精准率大大提升。此外，相关疾病调修靶向药物的涌现，也推动痴呆治疗进入新时代。

“然而，痴呆是一种异质性较大的临床综合征，且发病率较高，现有的治疗手段仍无法满足临床治疗需求。作为一种慢病，痴呆的预防获益远比治疗更有意义，更能减轻疾病负担，因此我们团队长期以来致力于与痴呆预防相关的研究。”郁金泰教授补充道。

张一博士介绍了本次研究的背景：“痴呆是一种多因素复杂疾病，可受到很多风险因素的影响，痴呆的治疗目前尚缺乏非常有效的手段，因此探索可调控的风险因素并制定可行的预防措施至关重要。近几十年来，学界关于痴呆可调控风险因素的探索研究层出不穷，但由于以往都是运用假说驱动策略，可能存在一定的局限性，风险因素的多样性和联合作用被低估。基于此，我们开展本次研究，运用全暴露组关联分析（EWAS）策略同时探究210个可调控风险因素与痴呆的关系。”

消除可调控风险因素，

有望预防47.0%-72.6%的痴呆

本次研究纳入了344324名英国生物样本库（UKB）于2006-2010年期间招募、38-73岁的非痴呆人群，在平均随访8.81年的过程中，4654位参与者被诊断为新发痴呆。此外，研究还纳入了210个可调控风险因素的15年随访数据。

首先，研究团队进行了EWAS，发现了糖尿病、抑郁、睡眠、肺功能等62个可调控危险因素，这些可调控风险因素涵盖了居住环境、生活方式、精神心理因素、身体指标、共患病和社会经济状况6个类别。基于此，研究团队首次绘制了痴呆可调控危险因素图谱（图2）。

图2：痴呆可调控危险因素图谱

随后，基于得到的可调控危险因素图谱，研究团队构建了上述6个类别风险因素的风险加权评分，以反映危险因素的联合作用，结果发现危险因素的组合比单个因素对痴呆风险有更大的影响。

通过进一步分析遗传因素和环境因素的交互作用，研究团队发现载脂蛋白E（APOE）基因型显著改变了可调控风险因素和痴呆发生的关系，良好的居住环境、生活方式、身体指标、减少共患病和提升社会经济状况都与更低的痴呆风险有关。也就是说，相应的干预措施可能会减轻遗传带来的痴呆风险。

最后，研究团队通过主成分分析计算了6个类别风险因素的加权人群归因分数 (PAF)，结果发现47.0%-72.6%的痴呆病例可通过消除可调控风险因素预防，其中，健康生活方式 (16.6%)、减少共患病 (14.0%) 和提升社会经济状地位(13.5%) 对痴呆的预防作用最大（表1）。

表1：6个类别风险因素的加权和未加权PAF

EWAS技术+前瞻性研究，

提供更高级别的循证医学证据

张一博士表示，既往的假说驱动策略研究可能存在一些问题：由于风险因素的相互关联，单次暴露分析极有可能产生高估的效应量（假阳性）；主观选择风险因素，导致研究缺乏可重复性；同时研究一个或几个危险因素不能反映暴露的协同效应；单一暴露的分析并未阐明危险因素对痴呆的总体影响。

本次研究运用的EWAS技术，可以系统地研究多个变量与单一结果之间的关系。EWAS是一种数据驱动策略，区别于假说驱动策略预设某些风险因素与痴呆的关系，EWAS将所有风险因素全部纳入，既可以验证之前的研究，也能得到新的发现。

“但EWAS也存在一定的局限性，其虽然降低了假阳性结果，但也会掩盖一些可能的关联，而这些关联在单独研究时可能是显著的。此外，本次研究虽然纳入了210个可调控风险因素，但也并不是完整的暴露组。随着技术的进步，未来可能通过可穿戴设备等方式来完整地记录参与者所有的暴露，如参与者早期的环境暴露、接触的空气污染、生活习惯、运动情况等，以完善暴露组并进行相应研究。”张一博士补充道。

关于本次研究的设计，张一博士表示，本次研究是一项前瞻性研究，因此在人群选择方面，需去除无随访数据和已经患有痴呆的人群，还要去除变量数据缺失＞20%、结果和/或协变量数据缺失的人群，以降低选择性报告的可能性。此外，数据质控也相当重要，研究过程中剔除了多余的数据、应答率＜80%的风险因素、不可改变的风险因素和患病率<2%的疾病，最后通过链式方程进行多重插补，以期使研究结果具有更高级别的循证依据。

谈及整个研究中所遇到的困难以及研究的局限性，张一博士说道：“事实上研究的每一阶段都会遇到困难，其中最大的困难还属最初研究的设计。最初自己在研究的设计上纠结了几个月，后来与郁金泰老师进行了反复讨论，最后在老师建议下确定下目前的框架，即在系统研究210个可调控风险因素与痴呆的关联之后，再重点探究这些可调控风险因素的联合作用以及它们各自对痴呆的预防作用。”

“本次研究确实存在一定的局限性，比如参与者在招募时的年龄相对较轻，随访时间较短，因此人群痴呆发病率较低。但最近的一项研究也发现UKB和18项代表性研究之间的风险关联方向相似，增加了结果普遍适用性的可信度。其次，本次研究基于UKB数据，其PAF估计值可能不适用于其他人群，因为PAF与每个国家、地区和种族的流行病学数据相关，因此在作为公共卫生策略实施之前，需要在其他人群中进行验证。此外，不同风险因素是交杂在一起的，因此从观察性研究中得出的因果关系结论可能会被其他因素削弱或解释，后续应开展假设驱动的临床试验或具有长期随访和广泛协变量的纵向研究来检验真正的因果关系。”

提升全民痴呆防控意识，

为相关指南制定提供新证据

郁金泰教授指出，既往国外相关研究表明，积极干预可控风险因素可预防40%-60%的痴呆，这类结果主要以阿尔茨海默病为结局。阿尔茨海默病属于最常见的一种痴呆，占痴呆病例的2/3，其余血管性痴呆、路易体痴呆等痴呆类型共占痴呆病例的1/3。因此，本次研究纳入全部类型的痴呆，研究结果揭示积极干预可控风险因素可预防47.0%-72.6%的痴呆，提供了一个更为乐观的痴呆预防前景。

“其次，本次研究纳入210个可调控风险因素，并在多变量Cox模型中评估了它们与痴呆的联合关系。因此，得到的结果更为精准。最重要的一点，本次研究给临床医生和老百姓都带来了巨大信心，打破了痴呆‘不可防不可控’的认知，能极大程度提高全民的疾病防控意识，也有可能支持政府出台相关政策推动人民群众践行痴呆防控，此外，还能为痴呆指南的更新提供新的临床证据。”郁金泰教授补充道。

最后，谈及对痴呆预防及诊疗的未来展望，郁金泰教授表示，基于流行病学研究，痴呆的发病率未来会逐年升高，因此积极预防对于延缓或降低痴呆发病具有重要意义。近几年来，学界对痴呆发病机制的研究不断深入，痴呆诊断与治疗得到了迅速发展，外周血生物标志物以及Aβ单抗的涌现，给痴呆的预防和治疗都提供了新的靶点，使得临床痴呆患者能更好地进行个性化干预。期待痴呆诊疗手段能不断创新，减轻患者、患者家庭乃至整个社会的疾病负担。

总体来说，学界对痴呆的重视与关注日益增加，痴呆的发病机制越来越明晰。未来，学界在痴呆预防、诊疗方面一定会取得越来越多的成绩，越来越多防控疾病的“有利武器”将会涌现。

专家简介

郁金泰 教授

复旦大学附属华山医院神经内科教授、主任医师、博士生导师

复旦大学神经病学研究所常务副所长

认知障碍亚专科带头人

中华医学会行为医学分会全国委员

中华医学会神经病学分会神经心理与行为学组副组长

中华医学会神经病学分会青年副主任委员Brain Disorders杂志主编，Ann Transl Med杂志副主编

主持多项国家自然科学基金面上和重大计划项目，牵头制定了阿尔茨海默病循证预防的国际指南，在Lancet Neurology、Alzheimers Dement等本专业顶级期刊发表多篇学术论文

擅长记忆下降、脑萎缩、走路不稳、各种痴呆、帕金森综合征的临床诊治

专家简介

张一 博士

复旦大学附属华山医院神经病学（卓博计划）博士在读

参考文献：

Zhang Y, Chen SD, Deng YT, You J, He XY, Wu XR, Wu BS, Yang L, Zhang YR, Kuo K, Feng JF, Cheng W, Suckling J, David Smith A, Yu JT. Identifying modifiable factors and their joint effect on dementia risk in the UK Biobank. Nat Hum Behav. 2023 Jul;7(7):1185-1195. doi: 10.1038/s41562-023-01585-x. Epub 2023 Apr 6. PMID: 37024724.

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本文作者 | 汤圆 本文审核 | 郁金泰教授 责任编辑丨陈陈

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