肠道机械压力感应者：背根神经节末梢

撰文 | 我的闺蜜老红帽

肠道机械感受器（mechanosensation）在消化道水分吸收、肠道蠕动、排便（defecation ）、病理扩张（pathologic distension）、疼痛感知（perception）等方面均起到至关重要的作用【1-3】。感觉神经元由末端结肠（distal colon）伸出，并将神经信号传递至背根神经节（dorsal root ganglia，简称DRG）中的神经元。除了深入器官之外，背根神经节还会深入皮肤【4】。低阈值机械感受器（Low-threshold mechanoreceptors，简称LTMRs）可以感应柔和无害的机械压力，而高阈值机械感受器（high-threshold mechanoreceptors，简称HTMRs）则可以感应较高压力，甚至有些时候感应有害压力信号。表皮的背根神经节末梢可以根据神经信号传导速度（conduction velocity）、对持续皮肤压痕（sustained skin indentation）的适应速率、微观细胞形态以及基因背景等方面进行进一步细分【5-8】。

肠道的背根神经节末梢根据解剖学以及遗传学差异也已经分为多个亚类。尤其值得注意的是，肠道背根神经节末梢在对低阈值和高阈值机械压力、黏膜痉挛和肠壁拉伸（circumferential wall stretch）的响应，以及信号传导速率等方面已经有了深入研究。另外，通过示踪技术（anterograde tracing）确定不同类型肠道背根神经节末梢具有不同的解剖学形态，包括包裹肠肌层细胞的末梢，又称神经节内静脉曲张末梢（intraganglionic varicose endings，简称IGVEs）；包裹环状肌和纵行肌（circular or longitudinal muscle）的末梢，又称肌内阵列（intramuscular arrays，简称IMAs）；以及伸向黏膜下层（submucosa）、黏膜层或与血管相连的末梢。大部分肠道背根神经节的神经元均表达CGRPalpha（calcitonin-gene-related peptide CGRP alpha），这一神经多肽由Calca编码，这类神经元也被称之为肽能神经元（peptidergic neurons）。

肽能背根神经节通过A δ神经纤维（Aδ- fibers）和C类神经纤维（C-fibers）伸入皮肤，可以对辣椒素（capsaicin）、芥子油（mustard oil）、致痒素（pruritogens）等刺激性化学物质和高强度机械刺激起反应。肠道背根神经节末梢的重要功能之一就是感知危险刺激信号，包括超生理性膨胀（supra- physiologic distension）以及异常炎症。而肠道炎症使得肠道对朝生理性膨胀更为敏感，但行使此项功能的背根神经节末梢类型仍不清楚。

2023年8月3日，来自美国哈佛医学院的David D. Ginty研究组在Cell上发表题为DRG afferents that mediate physiologic and pathologic mechanosensation from the distal colon的文章，就上述问题进行了深入研究。

多项工作通过对背根神经节进行单细胞测序确定了15组转录谱各异的感觉神经元亚型，作者重点研究哪些亚型伸入肠道。作者整合基因干预小鼠模型、形态学分析、功能成像、电生理以及行为学研究等试验方法，确定了不同的肠道背根神经节亚型其形态以及生理学特征明显不同。其中，四类神经元可以感应机械压力，并对肠道膨胀的感应阈值也有所区别。阈值最高的神经元亚型一般含有Bmpr1b基因标签，是机体感应肠道高度膨胀（high colon distension）的充分且必要细胞亚型，且其功能一般受机械感应离子通道Piezo2调节。在肠炎模型中，这类Aδ-高阈值机械感受器参与了炎症介导的肠道膨胀过程。

综上所述，作者的工作证实，与伸入表皮的背根神经节机械压力感受器类似，伸入肠道的各类机械压力感受末梢无论是在解剖学结构上还是生理学意义上都截然不同。这些神经末梢遍布感应压力阈值的区域。作者还探讨了这类细胞亚型的基因背景以及调控肠道膨胀的生理和病理学响应机制，为其作为肠道炎症性疾病的干预靶点提供了部分理论依据。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.007

制版人：十一

参考文献

1. Heitmann, P.T., Vollebregt, P.F., Knowles, C.H., Lunniss, P.J., Dinning, P.G., and Scott, S.M. (2021). Understanding the physiology of human defaecation and disorders of continence and evacuation.Nat. Rev. Gas- troenterol. Hepatol. 18, 751–769. https://doi.org/10.1038/s41575-021- 00487-5.

2. Kim, M., Heo, G., and Kim, S.Y. (2022). Neural signalling of gut mechano- sensation in ingestive and digestive processes.Nat. Rev. Neurosci.23, 135–156. https://doi.org/10.1038/s41583-021-00544-7.

3. Gebhart, G.F., and Bielefeldt, K. (2016). Physiology of visceral pain.Compr. Physiol.6, 1609–1633. https://doi.org/10.1002/cphy.c150049.

4. Handler, A., and Ginty, D.D. (2021). The mechanosensory neurons of touch and their mechanisms of activation.Nat. Rev. Neurosci.22, 521–537. https://doi.org/10.1038/s41583-021-00489-x.

5. Bai, L., Lehnert, B.P., Liu, J., Neubarth, N.L., Dickendesher, T.L., Nwe, P.H., Cassidy, C., Woodbury, C.J., and Ginty, D.D. (2015). Genetic identi- fication of an expansive mechanoreceptor sensitive to skin stroking.Cell163, 1783–1795. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.11.060.

6. Neubarth, N.L., Emanuel, A.J., Liu, Y., Springel, M.W., Handler, A., Zhang, Q., Lehnert, B.P., Guo, C., Orefice, L.L., Abdelaziz, A., et al. (2020). Meiss- ner corpuscles and their spatially intermingled afferents underlie gentle touch perception.Science368, eabb2751. https://doi.org/10.1126/sci- ence.abb2751.

7. Rutlin, M., Ho, C.Y., Abraira, V.E., Cassidy, C., Bai, L., Woodbury, C.J., and Ginty, D.D. (2014). The cellular and molecular basis of direction selec- tivity of A delta-LTMRs.Cell159, 1640–1651. https://doi.org/10.1016/j. cell.2014.11.038.

8. Li, L.S., Rutlin, M., Abraira, V.E., Cassidy, C., Kus, L., Gong, S.C., Jankow- ski, M.P., Luo, W.Q., Heintz, N., Koerber, H.R., et al. (2011). The functional organization of cutaneous low-threshold mechanosensory neurons.Cell147, 1615–1627. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.11.027.