利用蛋白基因组学分析确定化疗难治性高级别浆液性卵巢癌预测指标

撰文 | Qi

卵巢上皮癌每年约在全世界范围内造成超18.5万人的死亡，该病最常见的亚型是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC），占死亡人数的60%。诊断时，HGSOC对化疗非常敏感，初始反应率为85%，10%-20%的HGSOC患者对治疗无反应且预后很差，中位总生存期仅12个月。即使是对初始化疗有反应的85%的患者，大多数也会以耐药（此处定义为在完成以铂类为基础的化疗后6个月内复发）疾病的形式复发。然而，目前还没有办法在治疗前区分难治性和敏感性HGSOC。因此，难治性HGSOC患者即使承受了铂类化疗的毒性，也无法从中获益。由于病情进展迅速，这些患者通常被排除在临床试验之外。因此，目前还没有任何临床研究能为这些患者找到有效的治疗药物，也无法深入了解难治性疾病的分子机制。

近日，来自美国Fred Hutchinson癌症研究中心的Amanda G. Paulovich团队等多个团队在Cell杂志上合作发表了一篇题为Proteogenomic analysis of chemo-refractory high-grade serous ovarian cancer的文章，他们对未经治疗的HGSOCs（化疗敏感型和难治型）进行了蛋白质基因组学分析，发现一个可预测难治型HGSOCs亚群的、具有高度特异性的64蛋白特征，且在两个独立队列中完成验证。此外，他们还根据通路蛋白表达确定了5个不同的HGSOC亚型，可能代表了不同的耐药机制，或可作为潜在的治疗靶点。

研究者首先对3个HGSOC患者队列的242例治疗前肿瘤活检组织进行了蛋白质基因组分析，最常见的突变基因为TP53、BRCA1/2和CDK12，但并未发现它们与反应之间存在直接关联。与之前的发现一致【1】，大多数染色体具有显著的杂合性缺失（loss of heterozygosity, LOH），80%的病例存在17号染色体LOH（Chr17-LOH），在所有LOH事件中，只有Chr17-LOH与化疗敏感性显著相关，缺乏Chr17-LOH的肿瘤表现出难治性，在一个外部独立队列MSK-IMPACT18中也观察到Chr17-LOH富集的肿瘤总生存率明显更高。

随后，研究者利用HGSOC细胞系和患者衍生异种移植（PDX）模型的蛋白质组学特征、铂类药物抗性数据以及基于机器学习的特征选择程序，初步筛选出了1082个可预测治疗反应的蛋白质，进一步从代谢、缺氧和NK-κB通路中确定了64个与治疗反应相关的蛋白质，使用ElasticNet、RandomForest和XGBoost算法【2-4】构建一个集合预测模型，该模型模型能检测出35%的难治性HGSOC，且特异性很高（98%），这一结果也在两个独立队列中得到了验证。

为了描述导致HGSOCs治疗反应产生差异的机制，研究者对发现队列中化疗敏感型和难治型肿瘤之间差异表达蛋白显著富集的前150个通路进行聚类分析，发现了5个肿瘤亚型，其中，簇1与翻译和rRNA加工途径的高表达相关，簇1和簇2均显示较高的细胞周期相关通路，簇3显示代谢通路表达较高，而簇4则显示缺氧、上皮细胞-间充质转化（EMT）和TGF-β通路上调，在簇4和簇5肿瘤中观察到免疫通路上调。需要注意的是，簇3多包含化疗难治性肿瘤，这些发现也在两个独立队列中得到了验证。需要注意的是，这些不同的肿瘤亚型可能反映了HGSOC不同治疗反应的机制，暗示了潜在的亚型特异性治疗方法，比如免疫疗法、TGF-β抑制剂和代谢抑制剂等。

综上所述，尽管对铂类药物在癌症中的反应进行了长达30多年的研究，但还没有一种预测性生物标志物被应用于临床以确定其在特定癌症类型中的疗效如何，而这项工作提供的预测指标将有助于实现肿瘤的精准治疗，为不同患者定制并实施有效疗法。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.004

制版人：十一

参考文献

1. Carter, S.L., Cibulskis, K., Helman, E., McKenna, A., Shen, H., Zack, T., Laird, P.W., Onofrio, R.C., Winckler, W., Weir, B.A., et al. (2012). Absolute quantification of somatic DNA alterations in human cancer.Nat. Biotechnol.30, 413–421.

2. Friedman, J., Hastie, T., and Tibshirani, R. (2010). Regularization paths for generalized linear models via coordinate descent.J. Stat. Software33, 1–22.

3. Breiman, L. (2001). Random forests.Mach. Learn.45, 5–32.

4. Chen, T., and Guestrin, C. (2016). Xgboost: a scalable tree boosting system. KDD ’16: Proceedings of the 22nd ACM SIGKDD International Conference on Knowledge Discovery and Data Mining, pp. 785–794.