干细胞治疗儿童成骨不全症，拯救“瓷娃娃”

九十年代曾令无数小朋友留下童年阴影的动画片《魔方大厦》，瑰丽雄奇的想象实在引人入胜。在魔方大厦内部有26个城邦，其中玻璃城是主角莱克造访的第一个城市，他结识了好朋友乐乐乐——也是一位玻璃娃娃。在莱克的真情帮助下，乐乐乐成功接上了一对玻璃耳朵。

其实，现实生活中也有“瓷娃娃”，那便是不幸罹患了成骨不全症（osteogenesisimperfecta，OI）的儿童。

这种病症的别名很多，也称为脆骨病或原发性骨脆症（idiopathicosteopsathyrosis）。它属于因胶原异常或缺陷引起的遗传性疾病，临床表现为蓝巩膜、牙齿发育不全、全身骨质疏松。

更确切地说，成骨不全症会使得病患的骨与结缔组织形成出现障碍，在眼部、耳部、巩膜或牙齿部位有相应病变畸形。

由于OI病症与Ⅰ型胶原蛋白关联紧密，OI患者往往同时是先天性心脏病病患——85%的心肌是由Ⅰ型胶原蛋白组成的，这无疑使得病患在动手术或服药时都要严格注意耐受评估，更缩窄了治疗方案的选择空间[1-2]。

全球发病率约在万分之一的成骨不全症于2018年5月11日被收录进入国家卫健委等五部门联合制定的《第一批罕见病目录》当中。由于基因缺陷的具体差异，它还可以进一步分为胶原合成、结构或加工方面的缺陷，胶原修饰缺陷，胶原伴侣缺陷，骨矿化缺陷和成骨细胞发育缺陷等子类别。

无论如何，对成骨不全症患者来说都意味着要严格隔绝于激烈运动之外——游泳、棒球、篮球、摔跤、攀岩这些运动那是想都不要想了，就连比较温和的自行车也尽量别骑，散步就已经是最适宜的锻炼了。

罹患OI的孩子，是多么希望能跟正常健康同龄人一起嬉闹啊！医学发展至今尚未能研究出完全治愈成骨不全的疗法，即便是权威医疗机构，也仅能围绕症状缓解、降低疼痛或骨骼畸形等外围领域做点文章。

针对Ⅰ型胶原蛋白代谢所涉及的胶原蛋白异常构象/分泌、成骨细胞异常、Ca2+通道堵塞等表征，临床上主要依靠二膦酸盐附着患者矿化骨骼表面以促进骨细胞吸收，着力于提升骨密度；也有疗法采取重组人生长激素（recombinanthuman groethhormone，rhGH）来刺激骨骼紧密和生长；更有的治疗方案得通过截骨矫正、断肢延长、钢板植入、螺丝稳固等方式强化患者形体，再辅以适度的增肌健体，可以使病人进行有限运动。不过，以上治疗方案都是因人而异，实施局限性相当大[3]。

千万个患儿家庭渴盼着能有一种安全有效的疗法，可以根治这一病症。幸运的是，近年来对于成骨不全的治疗逐步开始引入干细胞疗法，这为彻底治愈成骨不全打开了一丝光亮的出口。

近日，密苏里科技大学JulieA Semon副教授在CellRegeneration上发表了题为“MesenchymalStem Cells in the Treatment of OsteogenesisImperfecta”的综述文章，概述了成骨不全症的种类以及利用不同来源的间充质干细胞来治疗成骨不全症的效果和机制。

实际上，在2013年美国宾州州立大学医学院的研究人员首先在小鼠模型上验证了自己的设想，将小鼠骨髓间充质干细胞（mesenchymalstemcells）移植进入OI小鼠的股骨髓腔内，实验观察发现这些外源性的MSCs可以增殖和分化为成骨细胞，对于提升骨密度有较好的支撑作用；另外一些医学研究者则把目光投向还处于子宫内的小鼠胚胎，并将人体胎儿来源的MSCs移植进入OI胚胎小鼠体内，同样观察到胎鼠发生股骨骨折的几率显著下降，这些MSCs可转变为成骨细胞，分泌骨钙素，进而合成正常型Ⅰ型胶原蛋白，大幅提升了模型小鼠的骨骼机械强度。

可以预料的是，如果能对OI患者直接进行病灶处干细胞移植，应当也能在一定程度上增强骨骼生长或修复。如果能获得HLA配型程度较高的健康干细胞供体，尤其是骨髓来源的干细胞，相信能获得良好的临床效果。移植输入的骨髓间充质干细胞在2周内即可直接参与新骨形成，并可提供正常细胞外胶原基质改善正常细胞的环境，以此促进干细胞生长分化，并通过旁分泌效应刺激内源性干细胞的迁移分化[4]。

尽管在小鼠模型实验中，干细胞移植的思路已经显示出令人兴奋的成绩，但干细胞疗法在OI患者的疗效究竟如何仍有待进一步的临床实践证明。

不过，鉴于干细胞技术在关节修复、抗衰除皱、类器官等诸多再生领域的骄人战绩，我们相信它同样能在OI治疗中再次提供坚实助力。

参考文献：

[1]刘清扬,后子靖,王少红等.地舒单抗治疗儿童成骨不全症的疗效和安全性分析[J].临床药物治疗杂志,2023,21(04):52-57.

[2]何君瑜,刘丽翼,高玉婷等.成骨不全合并脑动脉粥样硬化-家系报告[J].中国骨质疏松杂志,2022,28(03):434-439.

[3]蔡诗雅,张浩.成骨不全症的药物治疗[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2021,14(05):525-530.

[4]梅亚曌,张浩.成骨不全症的干细胞与基因治疗[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2022,15(04):412-418.

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