邹大进教授：体重越大，减重越多？看新型药物Tirzepatide助力体重正常化

邹大进教授带你读懂SURMOUNT-1，看Tirzepatide助力体重正常化！

过度肥胖会导致一系列并发症，如心血管疾病和2型糖尿病 （T2DM） 。肥胖症是影响广泛的慢性病之一[1]，相信现在很多人，都在受减肥的困扰。有的人体重怎么都减不下去，有的人却轻而易举瘦下来，还有的人体重容易反弹。如何保持体重？有没有高效的减肥手段？

近年来，有研究表明肠促胰素胰高糖素样肽-1 （GLP-1） 受体，能够使超重/肥胖患者得到体重获益。葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽 （GIP） 是另一种肠促胰素，可通过多种途径调节人体能量平衡[2-4]。

2023年5月，欧洲肥胖会议（ECO）上披露的SURMOUNT-1 posthoc分析了GLP-1/GIP受体激动剂Tirzepatide助力未患糖尿病的肥胖/超重成人体重正常化的可能性。基于此，“医学界”特邀同济大学附属第十人民医院邹大进教授做进一步的解读与分享。

SURMOUNT-1研究：首个双受体激动剂助力临床体重管理

邹大进教授介绍，SURMOUNT-1研究评估了Tirzepatide在未患糖尿病的肥胖症患者中的疗效与安全性。研究显示，不论是体重获益还是安全性方面，Tirzepatide都交出了优秀的答卷。

体重获益：

患者基线平均体重：104.8kg，平均身体质量指数（BMI）：38.0kg/m2。其中，94.5%的参与者BMI≥30kg/m2。

表1 第72周时各个剂量组体重较基线变化

在第 72周，与安慰剂组的参与者相比，更多的Tirzepatide 三个治疗 组参与者的体重比基线减少了 10% 以上 ， 15% 以上 ，以及 20% 以上 。

表2 72周后各个剂量组的参与者体重分别减轻5%、25%的比例

邹大进教授指出：“过去，减肥的治疗方案只局限在强化生活方式干预，药物治疗的作用有限。寻找能够突破体重获益的治疗药物，成为研究的重点。本试验中可看出，治疗第72周，分别为-16.0%、-21.4%、-22.5%，而安慰剂组体重较基线降幅为2.4%。第72周时，Tirzepatide 15mg组达到体重降低5%及以上的患者高达96.3%，且Tirzepatide 10mg组55.5%的参与者、Tirzepatide 15mg组高达62.9%的参与者体重减轻了20%以上，提示Tirzepatide具有显著的减重作用。”

另外，在血脂、血压等多项代谢指标中，Tirzepatide各个剂量组中均可以观察到受试者得到了综合获益。Tirzepatide治疗最常见的不良事件 （AE） 是胃肠道反应，多数轻到中度，主要发生在剂量递增期，其整体安全性令人满意。

“总体而言，SURMOUNT-1研究是肥胖领域的一大突破，为患者大幅减轻体重的需求带来希望。同时，Tirzepatide在降低体重时还能够为患者带来血脂、血压等获益，有望成为临床治疗肥胖症的新武器。”邹大进教授强调。

减重平台期困扰肥胖患者，体重调定点成为减重关键

对于肥胖患者而言，经常会遇到这样的困境：减肥初期，体重持续下降，然而一段时间后，即使每天少食、保持运动，体重仍然居高不下，甚至出现反弹，也就是“减重平台期”。尝试减重的患者，大多都会遇到减重平台期。如何突破减重平台期，探索减重平台期出现的机制，是当下学术界关注的一大问题。在减肥与复胖的恶性循环中，似乎总有一只看不见、摸不着的手让体重高居不下，这只“手”就是医学所说的“体重调定点”。

邹大进教授分享：“在临床中，常常出现BMI越高的患者，体重越难下降的现象。这可能是因为BMI越高，其体重调定点越高，体重在调定点附近保持平衡。若要治疗这类患者，就要想办法将其体重调定点下调，这样患者减重可进入到良性循环中，减少体重反弹等事件的发生。”

“体重调定点”可以解释为什么天生BMI较低的人短期内增肥也能很快瘦回来，而长期BMI较高的人群则易胖难瘦。邹大进教授解释道：“减肥时，一旦低于体重调定点，身体的调节功能就会对减重作用产生一定抵抗，导致体重居高不下。而这一体重停止变化的时期，称为减重平台期。临床认为，在三个月左右的时间内，体重变化＜5%，可认为患者进入减重平台期。除此之外，临床判断减重平台期还要考虑体脂、腰围、臀围等因素。”

那么，目前临床如何下调肥胖患者的体重调定点，从而帮助患者度过减重平台期？

邹大进教授认为，首先，坚持保持合理的生活习惯、强化生活方式的干预必不可少。度过减重平台期的时间因人而异，持续保持良好的基础代谢，无形中就在逐渐降低身体的体重调定点。如果能让身体习惯新的调定点，就不容易复胖。

其次，代谢手术也是临床干预肥胖的常用方法。代谢手术可以改善脂质代谢，减轻体重。但减重手术并非每一位肥胖患者都适用，存在一定局限性[5]。

最后，药物治疗也是临床降低体重的方案之一。目前，临床现有减重药物有奥利司他等。奥利司他可通过抑制酶的活性减少肠道脂质吸收。一项研究表明，使用奥利司他24周后，受试者体重较基线降幅为6%左右，其减重效果仍不能完全满足临床治疗需求[6]。因此，探求减重获益更强的药物，成为目前未被满足的临床需求。

ECO最新数据面世，Tirzepatide助力体重正常化

在2023年5月ECO发表的数据中显示，24周后，将受试者体重数据进行分析，并根据基线BMI进行分类 （分类标准为世界卫生组织在1997年制定的BMI标准：正常体重，BMI 19-24.9kg/m2；超重，BMI 25-29.9kg/m2；Ⅰ级肥胖，BMI 30-34.9kg/m2；Ⅱ级肥胖，BMI 35-39.9kg/m2；Ⅲ级肥胖，BMI >40kg/m2） 。当间隔12周，以及在随后的12周间隔内体重变化<5%时，患者处于减重平台期。

研究中可看到，超重/肥胖四个BMI类别中达到减重平台期 （<5%） 的中位时间分别为24.3周、25.4周、36.1周、36.1周，表明BMI越高的人群，到达减重平台期的时间越长。

分析显示，在第72周，超重/肥胖四个BMI类别中达到减重平台期 （<5%） 的参与者比例分别为88.6%、88.3%、87.1%和87.5%；在所有BMI类别中，十分之一左右的参与者在第72周尚未达到减重平台期（<5%）。

24周后，各组之间的体重减轻趋势产生差异性，显示在较高的BMI人群中，Tirzepatide能带来额外的体重获益。

• 从基线到第24周，四个BMI类别的平均体重变化分别为-14.1%、-14.4%、-13.9%和-12.6%。

• 从第24周到第72周，四个BMI类别的平均体重变化分别为-4.2%、-6.7%、-8.4%和-9.3%。

邹大进教授分析：

“在本研究中，入组的超重患者平均BMI为28.7kg/m2，使用Tirzepatide治疗72周后，患者平均BMI降至23.7kg/m2，达到了体重正常化。”

在不同的基线BMI下，Tirzepatide各个剂量组均有实现患者体重正常化的潜力 （表3） 。

表3 不同基线和用药方案下，受试者体重正常化（BMI＜25kg/m2）的比例

邹大进教授强调：

“突破减重平台期非常困难，目前临床仍然缺乏有效手段。SURMOUNT-1的研究数据表明，在应用Tirzepatide治疗的人群中，BMI较大的患者，到达减重平台期的时间较长。从ECO披露的数据中不难发现，72周Tirzepatide减重治疗后，仍有十分之一左右的患者未达到减重平台期，可为今后临床治疗中减重平台期的管理提供参考。Tirzepatide是全球首个且目前唯一获批的GIP/GLP-1受体激动剂，在既往的研究结果中，Tirzepatide展现了卓越的降糖、减重疗效，同时能够改善血脂及血压等多重代谢，且安全性耐受性良好。期待Tirzepatide未来能够让更多的超重/肥胖患者得到减重、心肾保护等多重获益，为我国超重/肥胖的管理带来变革。”

小结

Tirzepatide是一种GLP-1/GIP受体激动剂。SURMOUNT-1试验对其对未患糖尿病的肥胖症患者的疗效和安全性进行评估。研究表明，Tirzepatide具有显著的减重作用，且能够为患者带来血脂、血压等获益。尝试减重的患者，大多都会遇到减重平台期。如何突破减重平台期，探索减重平台期出现的机制，是当下学术界关注的一大问题。在使用Tirzepatide治疗的患者中，其BMI越大，达到体重平台期时间越长，部分患者可以达到体重正常化，表明Tirzepatide具有能够满足BMI较高患者减重需求的潜在获益。Tirzepatide在降糖、改善血脂血压等多重代谢危险因素、各种并发症等方面都显露出独特的优势，且安全性能够得到保证，成为临床治疗肥胖的新期待。

专家简介

邹大进

• 同济大学附属第十人民医院教授、主任医师，博士生导师

• 同济大学医学院肥胖研究所名誉所长，上海市甲状腺疾病研究中心主任

• 2017年首届国之名医，中国医师协会内分泌代谢医师分会第一至第四届副会长，中国医师协会肥胖专业委员会首任主任委员，中华医学会第六、七、八届糖尿病学分会副主任委员，中华医学会糖尿病学分会肥胖学组首任组长，《中华糖尿病杂志》第二、第三届副主编，《上海医学》第六届副主编，第二军医大学长海医院内分泌科前任主任（1999-2013）

• 上海市医学会糖尿病学会前任主任委员，上海市医师协会内分泌代谢医师分会副主任委员

• 曾获：军队科技进步二等奖、军队医疗成果二等奖等

• 主编专著有：《实用肥胖病学》、《你能战胜糖尿病》、《糖尿病并发症防治》、《糖尿病与高血压防治新策略》等

• 研究方向：肥胖与逆转2型糖尿病

参考文献：

[1] World Obesity Federation. World obesity atlas 2022

[2] Pi-Sunyer X, et al. N Engl J Med 2015;373:11-22.

[3] Wilding JPH, et al. N Engl J Med 2021;384:989-1002

[4] Samms RJ, et al. Trends Endocrinol Metab 2020;31:410-21.

[5] 中华医学会内分泌学分会, 等.中华消化外科杂志,2021, 20(11): 1137-1152.

[6] Smith SR, et al. Obesity (Silver Spring). 2011 Sep;19(9):1796-803.