国产加速，谁是下一个九价HPV的赢者？

HPV疫苗迭代缩短至12个月的新政，有国产厂商已抢先“落地”

文 | 凌馨 辛颖 夏雨欣

编 | 王小

图/Pixabay

想打四价和九价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，要等一两年。

“九价疫苗有200多人在排队，四价的略少一些，即便是二价疫苗，进口的也需等上几个月，最快的是国产二价疫苗，疾控两个月发一次，每次十几人，快的话这几天，慢的话要等到九月。”这是安徽省芜湖市一家疫苗接种门诊部人员给出的排期。

其他地区或快或慢，也都需一段漫长的等候时间，尤其是为了一剂九价疫苗，很多人不得不去香港排队。

2023年7月，一项新政策落地，有望让新的九价疫苗加快上市。

7月11日，国家药监局发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》（下称《指导原则》）。其中，对于迭代疫苗上市终点做出了优化。企业基于第一代疫苗研发平台开发的疫苗，可接受以病毒学终点12个月高危型持续感染（PI12）申报上市。

也就是说，已有二价或四价HPV疫苗在售的厂商，可以缩短在研九价苗的临床试验时间。目前两家国产厂商万泰生物和沃森生物的二价疫苗已获批，均有九价疫苗在研。至6月，万泰生物的九价HPV疫苗进入III期临床关键阶段。沃森生物在2022年9月已启动III期临床试验。

《财经∙大健康》从万泰生物相关人士处了解到，去年受惠于国家对于迭代疫苗的相关政策，公司的九价HPV疫苗III期临床方案可以以12个月持续感染为终点来进行申报。一名接近相关临床研究人士曾透露，“我们期待明年（2024年）年终能把注册申请提交上去。”这也是目前已知的国产在研九价HPV预期进展最快的。万泰生物相关人士强调，对申报时间的预期，只是企业和研究者的希望，“具体时间以上市公司公开披露为准”。

当国产HPV疫苗迭代加速，能尽快打破默沙东独占九价疫苗的局面，更早拥有“九价自由”吗？

政策放宽，国产九价HPV可能扎堆上市？

按《指导原则》，企业基于第一代疫苗研发平台开发的疫苗，可接受以病毒学终点12个月高危型持续感染（PI12）申报上市。

这是因为从HPV感染进展为宫颈癌一般需要10年—20年，导致以宫颈癌作为临床终点的临床试验难以实施，PI又是导致组织病理学改变的发病和进展机制。因此按新规，对只是增加覆盖病毒亚型的迭代疫苗，调整了临床终点以缩短获批上市时间。

也就是说，企业在研发迭代疫苗时，选择自行研发的生产工艺可比，价次、型别、抗原含量和配方等方面最为接近的上一代疫苗作为对照，无需再独立设置安慰剂组。

不过，新规也指出，若较第一代疫苗发生了重大药学变更，则需根据变更的具体情况以及第一代疫苗数据的支持程度，具体问题具体分析。同时，药审中心要求，在HPV 疫苗上市后应，继续开展保护/免疫持久性研究，受试者的随访应至少持续至全程免后72个月。

根据公开信息不完全统计，目前至少有五家国内企业正在开发九价HPV疫苗，除万泰生物和沃森生物，还有北京康乐卫士生物技术股份有限公司（下称”康乐卫士“）、上海博唯生物科技有限公司、江苏瑞科生物技术股份有限公司（下称“瑞科生物”），且都正在进入或已进入到临床III期研发阶段。

也有部分九价疫苗研发进程快于二价疫苗的厂商，或难以从此次指导原则的落地中直接获益。瑞科生物在2022年中九价疫苗已进入III期临床试验时，二价疫苗的进展仅为I期临床试验。

有国产企业已明确对外公布了规划申请上市时间。

瑞科生物在2022年的中报业绩中计划，于2025年向国家药监局提交九价HPV疫苗REC603的上市申请。公司已于2022年8月完成REC603的小年龄组免疫桥接、及与Gardasil9（默沙东九价HPV疫苗）免疫原性比较两项研究的全部受试者入组和首剂接种工作。

康乐卫士2023年3月在北交所发布的招股书中预计，于2026年底提交九价HPV疫苗(女性适应证)上市申请。该公司九价HPV疫苗(女性适应症)III期临床试验后续需进行9次病例监测阶段随访，每次随访时间间隔为6个月。公司计划于2025年完成第6次病例监测随访后，进行III期临床试验期中分析。

华西证券研报中曾预估，2025 年万泰生物公司九价 HPV 疫苗有望上市销售，与公司现有二价 HPV疫苗形成梯队化产品，去抢占进口高端市场。

如果一切能按几家生产商的预计顺利进展，国产九价疫苗面世估计在两年后。

二价苗已现“国产替代”，竞争重点在九价

国内二价疫苗有三家供货商葛兰素史克、万泰生物和沃森生物，默沙东握有四价和九价。从2022年的批签发数量看，二价疫苗万泰生物占了优势，沃森生物是当年才获首次签发。

HPV四价和九价疫苗的批签发量呈现逐年递增的状态，HPV二价疫苗的批签发量变化较为平稳。

图/中泰证券研报

一位国产HPV疫苗生产负责人告诉《财经∙大健康》，疫苗的制造周期实际不是特别长，真正比较花时间的，是检定。“从投料开始到第一波产品出来，可能要一周左右能拿到一个成品。但要一个月左右的内部检定期，还有一个月在北京的检定，才能发这批产品的合格证。”

2018年，国家药监局有条件批准九价HPV疫苗在中国上市。生产商默沙东中国总裁田安娜曾公开表示，公司每一剂HPV疫苗从开始生产到应用，最长需要近四年时间。

“疫苗生产过程中，一个微小的变更都需要向药监局报备，不能随意调整，像扩产能、工艺改变等重大调整，监管审批更为严格。”上述疫苗生产负责人介绍。

瑞科生物计划在2022年底建成的HPV疫苗生产基地一期项目，计划实现每年500万剂HPV九价疫苗或3000万剂HPV二价疫苗的设计产能。

7月18日，万泰生物在投资者互动平台表示，公司九价HPV疫苗分两阶段建设六条原液生产线，设计产能为6000万支/年，这是二价苗的两倍。万泰生物目前已完成第一阶段两条原液生产线的建设，暂无将九价疫苗生产线用于二价疫苗生产的计划。

这是一个受到高度监管行业，任何重大的或者微小的一些变更都要向监管部门报备，北京一家制药企业的质量控制负责人估算，普通的片剂药品，扩产能采购设备一两个月，设备调试+验证约10天到15天，生产三批样品要有六个月研究时间，国家药品审评中心（CDE）审批时限90个工作日，算下来大概需要10个月的时间。

两家国产厂商，目前二价HPV疫苗设计产能均为3000万支。现在，它们正逐渐成为这一细分领域的“主角”。

中泰证券2023年4月发布的一份研报显示，2022 年HPV 批签发 448 批次(+79.20%)，其中 GSK 二价苗6批次(-40%)，默沙东 4四价苗59批次(+73.53%)，默沙东九价苗65批次 (+51.16%)，万泰沧海2价苗288批次(+76.69%)，沃森生物2价苗批签发30批次。

2023年一季度，二价苗均来自国产，其中万泰生物163批次（同从+79.10%）, 沃森生物13批次。

中银医药分析认为，目前二价HPV疫苗批签发份额已基本为国产产品占据，原因是“国产产品价格优势明显。”

然而，未来的竞争重点，在九价疫苗上。

天风证券数据显示，默沙东九价疫苗的国内独家代理商智飞生物，在2022年批签发量1547.72万支（同比+51.65%），四价HPV疫苗1402.84万支（同比+59.37%）。

尽管批签发数量增长，但九价HPV疫苗仍然供不应求。

2023年初，智飞生物与默沙东再次续约，约定将向默沙东持续采购HPV疫苗、五价轮状病毒疫苗等产品，基础采购金额合计超过1000亿元，其中HPV疫苗采购金额达到979.57亿元，协议期至2026年年底。

从2018年至今，智飞生物先后3次与默沙东签订关于九价HPV疫苗的合作协议，每次续约的约定采购量都比上一个协议周期大增。据时代财经统计，2019-2020年，智飞生物与默沙东的约定HPV疫苗采购金额为180.02亿元；2021-2023年上半年，双方的约定采购金额为281.06亿元，较上一个协议周期增加了56%；而最新合作协议签署金额更是大增约248%至约1000亿元。

而这三年，智飞生物的营收也是逐年提升，财报数据显示，2019、2020年、2021分别为105.87亿元、151.90亿元和306.52亿元，仅用3年时间便实现营收翻倍增长，九价HPV疫苗的提振效应由此可见一斑。

在沃森生物7月初举办的投资者交流活动上，投资者在追问及九价苗是否有“加速”可能。和以往的错位竞争不同，随着国产九价疫苗陆续上市，HPV疫苗市场的竞争即将展开正面对决。