IPSOS研究登顶Lancet，阿替利珠单抗使不适宜含铂双药化疗晚期非小细胞肺癌2年生存率翻倍！

*仅供医学专业人士阅读参考

用于不适合铂类化疗的晚期NSCLC“特殊人群”，阿替利珠单抗可显著改善患者预后！

以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗，已全面改写了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，PD-1/L1抑制剂单药治疗或联合含铂双药化疗，可作为大多数身体情况较好（ECOG PS评分0-1分）患者的标准治疗方案，但真实世界中有许多晚期NSCLC患者，因年龄偏大、存在合并症或禁忌症等原因，不适合使用含铂化疗，既往对于此类NSCLC“特殊人群”，尚无大型临床研究专门评估PD-1/L1抑制剂的疗效和安全性。而PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的临床III期IPSOS研究填补了这一空白。

近日，IPSOS研究结果全文在《柳叶刀》（The Lancet）正式见刊[1]，证实阿替利珠单抗一线治疗，较单药化疗显著改善不适合含铂化疗的晚期NSCLC患者预后，这是全球首个在无法耐受含铂双药化疗的晚期NSCLC患者中开展，且获得阳性结果的免疫治疗临床III期研究。“医学界”就此特邀IPSOS研究中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授，深度解读此次公布的IPSOS研究全文结果。

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阿替利珠单抗单药治疗，足以显著改善患者预后

IPSOS研究是一项全球性、开放标签、随机对照临床III期研究，入组对象为分期IIIB/IV期（按AJCC第7版分期）的驱动基因阴性初治NSCLC（鳞癌/非鳞癌均可）患者，且患者因ECOG PS评分差（≥2）、年龄≥70岁并伴有大量合并症、存在其它禁忌症等原因，不适合一线含铂双药化疗，允许经治疗的无症状脑转移患者入组。

共有453例患者被纳入研究，并按2:1的比例随机分配至阿替利珠单抗（1200mg IV q3w）单药治疗组，或长春瑞滨/吉西他滨单药化疗组（具体用药及给药方案由研究者选择）。研究主要终点为总生存期（OS），次要终点为6、12、18和24个月OS率、研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR），以及PD-L1阳性亚组的OS和研究者评估的PFS，研究整体设计如图1所示。

图1.IPSOS研究整体设计

从患者基线特征（详见表1）来看，IPSOS研究纳入患者平均年龄为75岁，31%患者年龄≥80岁，83%患者的ECOG PS评分≥2分，上述情况均与既往免疫治疗用于初治晚期NSCLC患者的关键临床研究差异较大，PD-L1阴性患者占研究整体人群的约50%。

表1.IPSOS研究入组患者的基线特征

本次在《柳叶刀》发布的IPSOS研究疗效数据显示：中位随访时间41个月后，阿替利珠单抗组与单药化疗组的中位OS分别为10.3个月和9.2个月。与单药化疗相比，阿替利珠单抗治疗使患者死亡风险显著下降22%（HR=0.78,95%CI:0.63-0.97,p=0.028，见图2）；两组12个月OS率分别为43.7%和38.6%，24个月OS率分别为24.3%和12.4%，阿替利珠单抗组24个月生存率约为化疗组的两倍，证实免疫单药治疗可显著改善不适合含铂化疗患者的长期预后。

图2.阿替利珠单抗可显著降低患者死亡风险，改善长期预后

值得注意的是，IPSOS研究允许患者在退出研究后接受其它抗癌治疗，阿替利珠单抗组中20%（61/302）的患者接受了后续治疗，其中79%（48/61）的患者接受了后续化疗，而化疗组中30%（45/151）的患者接受了后续治疗，其中62%（28/45）的患者接受了后续免疫治疗，化疗组24个月时仍存活的患者中，超过一半（9/16）接受了后线免疫治疗。尽管在对照组接受了更高比例的后续治疗情况下，阿替利珠单抗仍显著改善了患者长期生存。亚组分析则显示关键亚组OS获益一致，无论患者PD-L1表达水平、ECOG PS评分和组织学类型如何，阿替利珠单抗较单药化疗均显著改善了患者生存。

图3.IPSOS研究OS数据亚组分析结果

此外，阿替利珠单抗治疗也有改善患者PFS的趋势（中位PFS:4.2个月vs.4.0个月,HR=0.87,95%CI:0.70-1.07），ORR（16.9%vs.7.9%）和中位DoR（14.0个月vs.7.8个月）也高于化疗组。

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免疫单药治疗安全性可控，患者生活质量显著改善

IPSOS研究纳入患者整体有高龄、身体状况评分偏低、合并症较多等特点，因此阿替利珠单抗单药治疗的安全性和耐受性，以及对患者生活质量的影响也备受关注。

安全性数据（详见表2）显示，阿替利珠单抗治疗的安全性与既往研究报告一致，未发现新的安全性信号；阿替利珠单抗组治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为57.0%，化疗组则为80.3%，且两组3-4级TRAEs发生率分别为16.3%和33.3%，严重TRAEs发生率分别为11.7%和15.6%，阿替利珠单抗组均相对较低；两组各有3例和4例患者出现5级TRAE，因不良事件停药的比例分别为13.0%和13.6%。

表2.IPSOS研究安全性数据汇总

患者生活质量方面，IPSOS研究根据EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13功能量表和症状问卷，评估了入组患者的生活质量情况：在阿替利珠单抗治疗的48周期间，患者角色功能、认知功能和社会功能均较基线时保持稳定或有所改善，而化疗组出现一定程度恶化。

对于患者报告的健康相关QoL功能量表和症状，阿替利珠单抗组患者在食欲减退、便秘、咳嗽、胸痛、呼吸困难等症状方面实现具有临床意义的改善，其它症状也较基线保持稳定，而化疗组患者多种症状出现明显恶化；在胸痛恶化时间方面，阿替利珠单抗显示出优于化疗的获益（QLQ-LC13；HR=0.51,95%CI:0.27-0.97）。

韩宝惠教授点评

本次登上《柳叶刀》的IPSOS研究结果，证实阿替利珠单抗用于不适合含铂双药化疗的晚期NSCLC患者，具有良好的疗效和安全性，与既往PD-1抑制剂面向相似人群（ECOG PS=2分）的单臂临床II期研究结果相似[2]。

韩宝惠教授专门指出，与此前开展的同类研究相比，IPSOS研究不仅提供了更高级别的循证医学证据，且该研究纳入的不适合含铂双药化疗晚期NSCLC患者，既往大多被排除在免疫治疗的关键临床研究之外，但却是临床上常见的患者群体，因此IPSOS研究对解决这一临床需求具有重要价值，为临床医生决策提供关键参考。

此前于2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）初步公布的IPSOS研究结果，即迅速被权威临床指南更新所收录，韩宝惠教授介绍，新近发布的中国临床肿瘤学会（CSCO）2023年版NSCLC诊疗指南[3]，即在文字注释部分收录IPSOS研究结果，本次该研究数据再度亮相《柳叶刀》，则体现了业界对研究成果和临床意义的高度认可。

韩宝惠教授总结道：“未来在临床实践中，对于存在ECOG PS评分差（≥2）、年龄≥70岁并伴有大量合并症、有其它化疗禁忌症等情况的晚期NSCLC患者，临床医生可以基于IPSOS研究结果，选择阿替利珠单抗作为一线免疫治疗，同时也应重视个体化开展治疗，并评估更多与疗效和安全性有关的因素，为免疫治疗更精准安全的使用添砖加瓦。”

专家简介

韩宝惠 教授

上海市胸科医院

•二级教授，主任医师，博士生导师

•上海市领军人才，优秀学科带头人

•上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任

•中国抗癌协会CACA肿瘤精准诊疗专委会副主委

•上海市医学会肿瘤靶分子专委会候任主委

•中国初保基金会肿瘤精准诊疗专委会主委

•中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员

•亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委

•上海市抗癌协会副理事长

•中华肺癌学院 执行院长

•中华肿瘤杂志 副总编辑

•擅长肺癌诊断及多学科治疗，肺癌生物免疫靶向治疗及抗肿瘤新药临床研究

•2014年获中华医学科技二等奖，第八届中国呼吸医师奖获得者；多次获上海市医学科技奖二三等奖

•发表肺癌领域文章300余篇，牵头中华医学会《肺癌诊疗指南》主编《肿瘤生物免疫靶向治疗》《超声支气管镜技术》专著、主译《抗肿瘤新生血管治疗》，参编专著10余部

参考文献

[1]LeeSM,SchulzC,PrabhashK,etal.First-lineatezolizumabmonotherapyversussingle-agentchemotherapyinpatientswithnon-small-celllungcancerineligiblefortreatmentwithaplatinum-containingregimen(IPSOS):aphase3,global,multicentre,open-label,randomisedcontrolledstudy[J].TheLancet,2023.

[2]MiddletonG,BrockK,SavageJ,etal.Pembrolizumabinpatientswithnon-small-celllungcancerofperformancestatus2(PePS2):asinglearm,phase2trial[J].TheLancetRespiratoryMedicine,2020,8(9):895-904.

[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南-2023[M].北京:人民卫生出版社,2023

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