James Collins、诺奖得主担任顾问，抗衰老初创推出药物发现平台，可基于光遗传学控制衰老相关应激反应

近日，一家美国抗衰老初创公司 宣布与加州大学圣巴巴拉分校的研究人员合作推出了一个药物发现平台，能够利用遗传学技术精确调控活细胞中的综合应激反应（Integrated Stress Response，ISR）。这是一种细胞对各种病理和衰老相关状态作出反应而激活的生物学途径。

关于药物平台的研究论文已作为封面文章发表在 Cell Systems 上。该研究介绍了一种光虚拟激活 ISR 的技术，使用光遗传学来激活“细胞虚拟现实（“cellular virtual reality）”系统中的 ISR，并表明激活细胞综合应激反应的持续时间和强度会影响细胞的反应。随着时间的推移，应激反应的积累会将细胞反应从适应转变为细胞凋亡。

（来源：Cell Systems）

根据论文中的描述，该研究团队设计了光开关控制的 ISR 传感器激酶 PKR（opto-PKR），通过光遗传学手段靶向激活细胞反应。

具体来说，研究团队基于光控制 opto-PKR 动力学追踪了转录组和关键下游 ISR 效应器的信息流，揭示了一种双相、成比例的转录反应，其具有两种动态模式：瞬时和渐进。然后，构建了 ISR 的常微分方程 (ODE) 模型，证明了未来应力响应对过去应力的依赖性。并使用高通量光传输测试模型，绘制压力记忆图谱。研究结果表明，细胞可以对压力水平、持续时间和时间间隔等信息进行编码处理，并根据经验进行复杂的计算，确定细胞应激反应。这些研究发现为细胞在衰老过程中调节细胞命运提供了信息。

（来源：Cell Systems）

的联合创始人、加州大学圣巴巴拉分校分子细胞和发育生物学助理教授 指出，“这项工作是一个非常重要的进步，该方法依靠光激活开关控制 ISR，而不是使用该研究领域常见的化学药物调控。我们的合成生物学平台有潜力成为一种更具高价值的药物发现技术，其可避免化学药物引起的毒副作用，同时还能够观察候选药物对细胞应激反应的直接影响，并以数学计算快速和准确反推和还原靶向目标。”

这项论文是 发表的第二篇主要出版物。今年 5 月，该公司在 Nature Aging 上展示了如何利用 AI 发现新型 senolytics 化合物，从而选择性消除衰老的“僵尸”细胞。（“僵尸”细胞是指体内那些衰老、坏死，没什么作用却还时刻影响其他细胞的“无用细胞”。）在这项研究中，该团队对超过 80 万种化合物进行筛选，并筛选到 3 种高选择性和有效的 senolytics 化合物。

这两篇研究论文中的技术涵盖了 AI 驱动的小分子药物发现和衰老相关途径的精确合成控制，这些技术也是 公司的底层科学。Integrated Biosciences 是一家结合合成生物学和机器学习靶向解决衰老问题的生物技术初创公司，由 和 于 2022 年共同创立，总部位于加利福尼亚州圣卡洛斯。科学顾问委员会包括了合成生物学创始人之一 、2021 年诺贝尔化学奖获得者 David W. C. MacMillan 和普林斯顿化学教授 James S. McDonnell。

这家公司以 实验室在过去十年左右所做的研究为基础，旨在利用合成生物学和机器学习平台，针对与年龄相关的细胞应激反应以及其他被忽视的衰老标志，并推进抗衰老药物的开发。 在接受外媒采访时指出， 对合成生物学，尤其是细胞光遗传学的应用能够帮助公司克服药物发现中的核心挑战。

根据 网站的信息，其专有的合成生物学技术可通过光遗传学的方式激活细胞应激反应，发现针对应激细胞的药物，并快速识别药物靶点。此外，该公司还开发了下一代深度学习方法来识别小分子，加速发现过程。

指出，最新的研究详细介绍了 平台的一个重要支柱，即该公司可以利用合成生物学，特别是光遗传学来控制与年龄相关的细胞信号通路。这项技术可以进行新的药物发现工作，使我们能够查询细胞生物学的特定方面，从而开发出更快、经过验证的药物筛选方法。

参考资料：

1. https://www.businesswire.com/news/home/20230719278215/en/Integrated-Biosciences-Announces-Synthetic-Biology-Platform-Enabling-Control-Over-Aging-Associated-Stress-Response

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