上海
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作者：Aria
导读：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从M2表型向M1表型的极化在重塑肝细胞癌（HCC）免疫抑制性肿瘤微环境（TME）方面具有巨大潜力。d-乳酸（DL，一种肠道微生物代谢产物）是一种内源性免疫调节剂，可增强库普弗细胞清除病原体的能力。这项研究证实，DL 有可能将 M2 TAMs 转化为 M1，而这种极化的机制主要是由于磷脂酰肌醇 3- 激酶/蛋白激酶 B 途径的调节。利用聚乳酸-共聚乙二醇纳米颗粒（NP）负载DL，并用HCC膜和M2巨噬细胞结合肽（M2pep）修饰负载DL的NP，形成纳米制剂（DL@NP-M-M2pep）。DL@NP-M-M2pep能将M2 TAMs转化为M1，重塑HCC小鼠的免疫抑制TME，促进抗CD47抗体的疗效，使动物长期存活。
7月19日，来自吉林大学和上海中医药大学的研究团队在《Science Advances》上发表了名为“d-lactate modulates M2 tumor-associated macrophages and remodels immunosuppressive tumor microenvironment for hepatocellular carcinoma”的研究文章，研究揭示了DL潜在的TAM调节功能，并为HCC免疫疗法提供了一种组合策略。
https://doi.org/10.1126/sciadv.adg2697
研究背景
01
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，全球每年新增发病人数和死亡率分别超过 90 万和 80 万。免疫疗法为不同癌症的治疗带来了巨大希望。然而，肝脏高度暴露于抗原和内毒素，这种平衡的基本机制导致肝脏无法对特定抗原产生免疫反应（称为免疫耐受）。此外，肝细胞癌变往往是慢性炎症、肝纤维化和肝硬化的结果，这些病理条件导致完全激活的效应免疫细胞无法诱导针对肝细胞转化和肿瘤细胞增殖的有效免疫反应（称为免疫无知）。由于这些原因，HCC 表现出对免疫疗法具有抵抗力的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。
众所周知，巨噬细胞是一种异质性细胞群，一般可分为两种亚群，即经典活化巨噬细胞（M1 或 M1 样表型）和交替活化巨噬细胞（M2 或 M2 样表型）（为便于阅读，本研究将使用 M1 和 M2 作为术语）。肿瘤内的巨噬细胞又称肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），是免疫抑制性 TME 的关键调节因子，可促进免疫逃逸和肿瘤发生。
研究过程
02
最近有报道称，肠道微生物组小分子代谢物 d-乳酸（DL）通过门静脉进入肝脏，增强了 库普弗细胞（肝脏驻留巨噬细胞）促进清除血液中病原体的能力。由于 DL 增强了 库普弗细胞的吞噬功能（M1 巨噬细胞的一个关键特征），我们推测 DL 可使 M2 TAMs 极化为 M1 TAMs，并重塑 HCC 的免疫抑制 TME。在本研究中，DL使TAMs从M2转向M1，这主要是由于抑制了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路和激活了核因子κB（NF-κB）通路。
此外，本研究还开发了一种M2巨噬细胞结合肽（M2pep）靶向HCC膜包被聚乳酸-聚乙二醇（PLGA）纳米颗粒（NP），用于向HCC内的M2 TAMs递送DL。由此产生的纳米制剂（称为 DL@NP-M-M2pep）通过 HCC 膜相关的归巢功能在肿瘤内聚集，并通过 M2pep 介导的靶向能力将 DL 运送到 M2 TAMs，从而分别在异体移植和致癌物诱导的正位 HCC 小鼠模型中将 M2 TAMs 转化为 M1 TAMs，并重塑免疫抑制的 TME。此外，抗CD47抗体与DL@NP-M-M2pep的联合应用可使致癌物诱导的原位HCC小鼠长期存活，为HCC的治疗提供了一种前景广阔的联合方法。
研究结论
03
DL 调节 TAM 的能力首次得到证实。DL与巨噬细胞上的Toll 样受体2(TLR2)/ TLR9相互作用，诱导PI3K/Akt通路的抑制和NF-κB通路的激活，促进巨噬细胞从M2极化到M1。我们开发了一种 M2pep 靶向 HCC 膜包被的 PLGA NP 来负载 DL，由此产生的纳米制剂（DL@NP-M-M2pep）显示出良好的理化和体内外特性。DL@NP-M-M2pep显著改善了半衰期、肿瘤分布和M2 TAM靶向性，而没有引起明显的毒性症状。因此，DL@NP-M-M2pep 可将 M2 TAM 重编程为 M1 TAM，并逆转免疫抑制 TME，分别在异体移植和致癌物诱导的正位 HCC 小鼠模型中取得抗肿瘤效果。这些结果揭示了DL潜在的TAM调节功能。未来，还应该研究其他制剂材料和技术，以提高基于DL的纳米治疗药物的效率和实用性，从而实现该组合策略的临床应用。
参考资料：
https://doi.org/10.1126/sciadv.adg2697
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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