MONARCH 2亚组分析：阿贝西利联合氟维司群显著改善日本HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的生存获益

*仅供医学专业人士阅读参考

揭秘MONA RCH 2研究在日本患者的亚组分析结果。

HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，内分泌治疗是其主要系统治疗手段，但是仍面临耐药进展，CDK4/6抑制剂的问世有效改善了这类患者的生存获益，成为近年来乳腺癌领域极具前景的靶向治疗药物。阿贝西利是一种新型的口服靶向CDK4/6抑制剂，其关键III期MONARCH 2研究证实了阿贝西利+氟维司群能够显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS，16.4个月vs9.3个月）和中位总生存期（OS，46.7个月vs 37.3个月）[1,2]。该研究结果充分奠定了阿贝西利+氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌标准二线治疗的地位。既往已经公布了该联合方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌总人群中的治疗获益，并且其中一项亚组分析也进一步披露了阿贝西利+氟维司群在日本患者中的疗效与安全性[3]，特将该日本患者的亚组分析结果梳理如下，以飨读者。

研究背景及方法

阿贝西利于2018年在日本获批与内分泌疗法联合治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的适应症。然而，临床实践中种族和国家地区差异可能影响药物的疗效，潜在种族差异尚未得到广泛验证。本研究旨在评估MONARCH 2研究纳入人群中日本乳腺癌患者的疗效和安全性结局。

MONARCH 2的研究设计、筛选流程和统计方法之前已详细发表。本亚组分析的主要终点为研究者评估的PFS；次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和临床获益率（CBR）；其他次要终点包括安全性、药代动力学（PK）以及健康相关生活质量（HRQoL）。探索性终点包括至化疗时间（TTC）、无化疗生存期（CFS）和EORTC-QLQ-C30、QLQ-BR23量表评估的持续恶化时间（TTSD）。

研究结果

一、基线特征

MONARCH 2研究在2014年08月07日至2015年12月29日期间入组了669例患者，其中，95例日本患者入组并被随机分配至阿贝西利+氟维司群组（n=64；67.4%）或安慰剂+氟维司群组（n=31；32.6%）。在最终PFS分析的数据截止时，日本亚组中阿贝西利组和安慰剂组分别有30例（46.9%）和8例（25.8%）患者仍在接受治疗。

在日本亚组中，60.0%的患者为绝经后人群，中位年龄为58.0岁。50.5%的患者伴随内脏转移，71%的患者为继发性内分泌治疗耐药，84%的患者体能状态（ECOG PS）评分为0，82%的患者为孕激素受体阳性。日本亚组的基线特征与总人群基本相当，但绝经后（60.0%）、ECOG PS评分为1（9.5%）、原发性内分泌治疗耐药（18.8%）以及既往接受辅助化疗（31.3%）的患者比例均明显低于整体人群（分别为82.4%、39.3%、24.9%、46.9%）

二、2017年2月14日第一次分析结果

■主要终点PFS

中位随访时间19.5个月时，共发生53例PFS事件（阿贝西利组： n=30，46.9%； 安慰剂组： n=23，74.2%）。 阿贝西利联合氟维司群组的中位PFS为21.2个月，安慰剂组为14.3个月（HR=0.672； 95% CI 0.380-1.189； 图1），即在氟维司群中加用阿贝西利使日本亚组的中位PFS延长了6.9个月。 与对照组相比，阿贝西利组CR（3.1% vs 0%）或PR（34.4% vs 12.9%）的患者比例更高； 两组ORR分别为37.5%和12.9%； 阿贝西利组的PD率（3.1% vs 6.5%）也显著低于安慰剂组（图2）。

图1. PFS结果

图2. 肿瘤缓解情况

■剂量调整情况

阿贝西利组中阿贝西利的中位治疗持续时间为64.7周，安慰剂组中安慰剂的中位治疗持续时间为65.0周，两组中氟维司群的中位治疗持续时间分别为75.0周和65.0周。阿贝西利的中位剂量强度为231.2mg/天，中位相对剂量强度为69.7%。因不良事件（AE）导致的阿贝西利减量发生率和中断发生率分别为54.0%和82.5%（安慰剂组分别为3.2%和19.4%）。相比之下，在总体意向治疗（ITT）人群中，阿贝西利的中位剂量强度为273.1mg/天，中位相对剂量强度为79.8%，AE导致的减量发生率和中断发生率分别为42.9%和51.9%（安慰剂组分别为1.3%和11.7%）。

■生活质量（HRQoL）

基线时，治疗组间EORTC QLQ-C30评估的整体健康状态评分，以及EORTC QLQ-C30和QLQ-BR23评估的功能和症状评分基本相似（图4）。EORTC QLQ-C30和QLQ-BR23评估项目相对于基线的变化在治疗组之间没有显著差异。

图4.生活质量结果

三、2019年6月20日第二次分析结果

■疗效及安全性

ITT人群OS的中位随访时间为47.7个月，与安慰剂相比，阿贝西利联合氟维司群改善中位OS达到9.4个月。日本亚组分析显示，阿贝西利组暂未达到中位OS，而安慰剂组的OS为47.3个月（HR=0.755；95% CI 0.390-1.463）。更新的PFS分析显示，阿贝西利组的中位PFS为23.8个月，安慰剂组为14.3个月，延长了9.5个月。两组的36个月PFS率分别为38.6%和11.1%。

更新的安全性分析结果显示，阿贝西利组≥3级的常见不良反应分别为：中性粒细胞减少症（52.4%）、白细胞减少症（23.8%）和腹泻（14.3%）。另外阿贝西利组的间质性肺病（ILD）整体发生率为4.8%（n=3），包括1例1级事件（1.6%）和2例2级事件（3.2%）。

图3. 不良反应事件发生率

■后续治疗情况

与安慰剂组相比，阿贝西利组的至首次停药后化疗时间呈改善趋势，中位至化疗时间（TTC）分别为52.3个月和26.8个月（HR=0.651；95% CI 0.353-1.198），中位无化疗生存期（CFS）分别为50.2个月和26.8个月（HR=0.609；95% CI 0.344-1.076）。在日本亚组中，在停药后接受后续治疗的73例患者中，32例患者（43.8%）的首次后续治疗为化疗，28例患者（38.4%）接受单药内分泌治疗，6例患者（8.2%）接受含依维莫司的治疗。相比之下，ITT人群中停药后接受后续治疗的461例患者中，分别有209例（45.3%），119例（25.8%）和80例（17.4%）患者接受化疗、单药内分泌治疗和依维莫司作为首次后续治疗。

总结与讨论

既往报道表明，MONARCH 2研究在ITT人群中，相比安慰剂组，阿贝西利组的中位PFS和中位OS分别显著延长7.1个月和9.4个月。本次分析结果表明，日本人群亚组中阿贝西利+氟维司群的获益与总体ITT人群大致一致，相比安慰剂组，阿贝西利组的中位PFS延长6.9个月，中位OS还未达到，表明需要进一步随访。

MONARCH 2研究的日本亚组中，至化疗时间(TTC)、无化疗生存期（CFS）和安全性特征也显示出与ITT人群一致的趋势。与既往分析相比，日本患者中未出现新的安全性信号，总体不良反应可耐受可管理。

总之，该亚组分析表明，阿贝西利+氟维司群对于日本患者的疗效和安全性与总人群一致。事实上，阿贝西利+氟维司群在中国和东亚HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中也进行了积极探索，在早期公布的MONARCH plus研究队列B中，阿贝西利+氟维司群能显著改善中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存获益，与ITT总人群相似[4]。并且MONARCH 2研究的东亚患者亚组分析数据同样观察到了相同趋势[5]。

总体而言，这些研究共同表明潜在的种族差异并不影响阿贝西利+氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的治疗获益。对于既往内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，阿贝西利+氟维司群能实现获益人群的广泛覆盖。

参考文献

[1] Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor-positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy-MONARCH 2: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2019;6:116–24.

[2] Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2- advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35:2875–84.

[3] InoueK, MasudaN, IwataH, et al. Japanese subpopulation analysis of MONARCH 2: phase 3 study of abemaciclib plus fulvestrant for treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy. Breast Cancer. 2021 Sep;28(5):1038-1050.

[4] Zhang QY, Sun T, Yin YM, et al. MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study. Ther Adv Med Oncol. 2020 Oct 22;12:1758835920963925.

[5] Toi M, Huang CS, Im YH, et al. Abemaciclib plus fulvestrant in East Asian women with HR+, HER2- advanced breast cancer: Overall survival from MONARCH 2. Cancer Sci. 2022 Sep 28.

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-118456 过期日期：2024-7-12

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