印记神经元研究进展——记忆的编码、巩固、提取和遗忘

记忆通常被概念化为一个多阶段的过程，包括编码、巩固、提取和遗忘。在“印记神经元”的层面上，对记忆各阶段的理解取得了重大进展。

近日，加拿大不列颠哥伦比亚大学生命科学研究所Axel Guskjolen和Mark S. Cembrowski在Molecular Psychiatry发表Expert Review。作者整合了印记神经元领域的最新进展，以说明印记神经元如何在记忆的“一生”中转变——从最初的记忆编码，到巩固和提取，最终到遗忘。

1.记忆编码

1.1 神经元内在兴奋性调节印记神经元的招募

记忆印记细胞可以被视为神经系统对习得经验的反应而发生的物理变化，并在以后介导相应记忆的体现。原则上来说，由于神经元特殊的内在特性，可能在记忆编码中被优先招募。固有的细胞兴奋性——神经元对输入做出反应而激发动作电位的倾向——可能是参与记忆的关键决定因素。

1.2 神经内在兴奋性介导印记神经元群的形成

记忆通常不是在单个神经元的水平上表现的，而是在神经元集合的水平上——也就是说，神经元群体对特定刺激、功能或精神状态（例如记忆）表现出一致同步的活动。神经元群的重复双光子光遗传学激活增加了在没有外部刺激的情况下它们一起放电的概率，这与印记神经元的形成一致。并且这些神经元群的神经兴奋性是通过细胞内上调而形成的，而没有伴随突触可塑性的增加。这表明，当高度兴奋的神经元在记忆编码过程中表现出协调的活动时，就会形成记忆，并且相应的神经元集合是基于内在兴奋性水平而不是突触可塑性本身的变化而形成的。

2.记忆巩固

2.1 记忆的持久性需要突触的巩固

新形成的记忆是不稳定的，非常容易受到干扰，并且在没有额外维护的情况下会迅速衰减。将短期的、不稳定的记忆转变为长期持续的记忆需要基因表达和新蛋白质的合成。这些过程最终导致学习时共同活动的活跃神经元之间的突触耦合增加，这种现象称为突触巩固。

2.2 神经元再激活驱动早期巩固

形成长期海马依赖性记忆的概率随着学习事件的反复行为暴露而增加，有趣的是，学习事件的重复内在表征也发生在行为“离线”时期。在这些离线时间，如睡眠或安静清醒时，最近活跃的海马神经元的活动模式会自动回放。这样的重放事件以时间压缩的格式向前或向后发生——比最初的学习经历快20倍以上。

与在数小时内巩固的海马依赖性记忆相反，mPFC依赖性记忆通常需要数周时间才能巩固，并有助于记忆的存储和提取。从结构上讲，mPFC印记神经元需要数周时间才能显示出学习介导的树突棘密度的增加，以及印记神经元之间突触特异性增强的增加。海马体在驱动mPFC依赖性记忆巩固中作用的一个简约框架是索引理论（indexing theory）[Fig.1]。

在最初的学习过程中（learning），索引区域（左，类似于海马体）和感知区域（右，类似于新皮层）之间的交流导致两个印记细胞之间的协调活动。巩固（consolidation）增强了印记细胞之间的联系。稍后暴露于部分情境线索（cue）不完全激活感知区域印记细胞，但这足以驱动整个索引区域的细胞群。而后驱动了提取阶段（retrieval），其中索引细胞的完全激活足以驱动整个感知区印记细胞的活动。

3.记忆提取

3.1 如何记忆：编码特异性原则

一旦记忆印记细胞被巩固和存储，它就可以被激活以诱导记忆提取。什么决定了记忆提取的成功？根据编码特异性原理，记忆提取的成功取决于记忆提取时的环境（或线索）与记忆编码过程中出现的环境匹配的程度。

3.2 记忆提取与学习过程中募集的神经元的重新激活有关

从编码特异性原理来看，只要大脑重新出现记忆编码过程中存在的神经活动模式，记忆提取就会成功。记忆提取与学习过程中参与的神经元的重新激活有关，这一点已经在许多不同的记忆范式中使用各种记忆标记技术，并在一系列神经区域中得到了论证。

对记忆印记神经元的靶向消融或抑制则选择性地破坏了相应记忆的提取（而不破坏学习新信息的能力），表明编码记忆的神经集合在介导记忆提取中发挥着持久而必要的作用。

4.记忆遗忘

4.1 遗忘是一种适应性现象

遗忘通常被视为缺乏记忆的行为表达。根据这一观点，遗忘可能是因为记忆不再可用（即记忆印记细胞完全退化；存储不足）或因为目前无法访问（即记忆提取不足）。虽然遗忘可以以被动的方式发生。但它也可以是一个良好调节的主动过程。事实上，有人认为，神经系统的自然趋势是退化而不是保存信息。

4.2 突触重构：遗忘的一般原理

突触可塑性是成功学习所必需的，但其代价是潜在地降低已经存储在神经环路中的信息（即可塑性稳定性困境）。考虑到印记细胞特异性神经元集群的充足突触重构，遗忘便是不可避免的：即存在一个临界点，超过这个临界点，存储在印记神经元群中的信息将丢失。通过这种方式，记忆印记细胞环路的突触重塑代表了大脑中遗忘发生的一般原理。

4.3 神经发生介导的突触重塑与遗忘

印记神经元嵌入的突触连接的任何显著改变都会导致相应记忆的遗忘。经过学习后，海马神经发生是重塑和改变海马回路的有力手段：随着新的齿状回颗粒神经元的成熟，它们通过与突触前和突触后形成连接来渗透和重新配置周围回路。因此，神经发生会重新配置海马记忆嵌入的环路来促进遗忘，从而降低印记细胞重新激活的概率。

4.4 小胶质细胞和星形胶质细胞对突触连接和遗忘的调节

小胶质细胞调节突触动力学，从而调节遗忘率。具体而言，小胶质细胞介导的突触消除既减少了齿状回记忆的再激活，又促进了海马依赖性记忆的遗忘。星形胶质细胞也通过兴奋性突触的活动依赖性消除来调节突触动力学，从而导致遗忘。

4.5 记忆印记神经元的可用性和可及性在遗忘中的作用

许多研究表明，遗忘通常是记忆提取失败的结果，而并不是记忆擦除。首先，一些与记忆相关的突触仍然存在，并且这些备用突触（无论是在目标神经回路内还是在下游神经区域内）足以存储记忆，但不足以在生理条件下驱动记忆提取行为。其次，印记细胞特异性突触强度的丧失减少了对存储在环路中的信息的访问，但存储在环路内的信息可以通过印记细胞特异性连接的持续性保留这种丢失的突触强度。

结论

Engram细胞通常被认为是（a）在最初的学习过程中活跃的神经元，（b）对学习过程表现出一些持续的物理变化和（c）在记忆提取期间被重新激活（并且需要）。根据这一严格的定义，记忆印记细胞被认为是一个相对僵化和不变的神经生物学实体。
而本文中作者概括了印记细胞的一些关键特征[Fig.2]：（1）存在非神经元的记忆印迹细胞（星形胶质细胞很有可能是非神经元印记细胞的主要候选者），（2）主动抑制的神经元可能是记忆印迹的重要组成部分，（3）不同的记忆印迹神经元可能对记忆处理的不同阶段有贡献，（4）确定编码和提取印迹细胞之间的本质差异（而不仅仅是共性）很重要。

Figure 2 跨记忆阶段的细胞和突触组织示意图

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41380-023-02137-5

参考文献Guskjolen, Axel, and Mark S Cembrowski. “Engram neurons: Encoding, consolidation, retrieval, and forgetting of memory.” Molecular psychiatry, 10.1038/s41380-023-02137-5. 28 Jun. 2023, doi:10.1038/s41380-023-02137-5

编译作者：Young（brainnews创作团队）校审：Simon（brainnews编辑部）