梁文华教授：ADAURA研究树立划时代里程碑，将全面改写肺癌诊疗实践

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肺癌靶向辅助治疗迎重磅进展

在刚刚落幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，EGFR突变阳性可手术非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗临床III期研究——ADAURA研究关键次要终点总生存期（OS）的分析结果，作为入选年会全体大会（Plenary Session）的重磅研究摘要（LBA）正式公布，证实第三代EGFR-TKI奥希替尼术后辅助治疗，可显著提高患者5年生存率[1-2]。

图1.ADAURA研究OS结果登顶ASCO，并同步发表于新英格兰医学杂志[2]

继2020年ADAURA研究DFS数据揭晓，提示奥希替尼降低疾病复发或死亡风险的明确疗效后，本次公布的研究OS阳性结果，又一次为奥希替尼辅助治疗的使用提供了力证，也将指导国内外肺癌治疗的临床实践。ASCO大会期间，广州医科大学附属第一医院梁文华教授来到ASCO大会全体大会现场，见证了ADAURA研究公布。“医学界”特邀梁文华教授深入解读ADAURA研究OS数据公布的重要意义，探讨靶向辅助治疗的未来使用趋势。

5年生存率提高10%，奥希替尼治疗生存获益终获力证

ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，评估了奥希替尼作为辅助治疗用于ⅠB-ⅢA期（按AJCC第7版分期）EGFR阳性（19del/L858R）、完全切除术（R0切除）后的NSCLC患者的疗效与安全性，由于奥希替尼在改善患者无病生存期（DFS）方面的出色疗效，ADAURA研究于2020年提前2年揭盲，DFS期中分析结果作为LBA级重磅研究，登上2020年ASCO年会全体大会，后续又在《新英格兰医学杂志》全文发表[3]。

DFS期中分析结果显示：奥希替尼使Ⅱ-ⅢA期患者疾病进展或死亡风险相对下降83%（HR=0.17，P＜0.001，见图2），奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS率分别为90%和44%；在关键次要终点方面，奥希替尼可使ⅠB-ⅢA期患者疾病或死亡风险相对下降80%（HR=0.20，P＜0.001），奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS率分别为89%和52%。

图2.ADAURA研究Ⅱ-ⅢA期人群DFS初步分析数据[4]

此后在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的ADAURA研究DFS更新随访结果（中位随访时间达44.2个月）显示：在Ⅱ-ⅢA期人群中，奥希替尼组的中位DFS长达65.8个月，而安慰剂组为21.9个月，奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险相对下降77%（HR=0.23）；在ⅠB-ⅢA期人群中，奥希替尼组与安慰剂组的中位DFS分别为65.8个月和28.1个月，奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险相对下降73%（HR=0.27，见图3）[4]。

图3.ADAURA研究DFS数据更新随访结果[4]

梁文华教授表示，奥希替尼在改善患者DFS方面的出色疗效，已使其在国内外正式获批辅助治疗适应证，学界也普遍对奥希替尼的OS获益抱有很大期待。本届ASCO年会上公布的ADAURA研究OS数据[1]，是对中位随访时间约5年数据（截至2023年1月27日，奥希替尼组全人群为60.4个月，安慰剂组为59.4个月）进行的分析，结果显示：

奥希替尼组和安慰剂组IB-IIIA期全部患者的中位OS均尚未达到，但两组患者的3年OS率分别为95%和89%，5年OS率分别为88%和78%，奥希替尼治疗使患者的5年生存率绝对值提升近10%，死亡风险相对下降51%（HR=0.49, 95.03% CI: 0.34-0.70, 双侧P<0.0001，见图4），实现了有统计学显著性差异和临床意义的OS改善。

对II-IIIA期患者，奥希替尼治疗使患者的5年生存率绝对值较安慰剂组提升12%（85%/73%），死亡风险同样相对下降了51%（HR=0.49, 95.03% CI: 0.33-0.73, 双侧P=0.0004，见图5）。

图5.ADAURA研究II-IIIA期患者OS数据结果[1]

亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗的获益在各亚组中整体一致，无论患者是否接受过辅助化疗，均不影响奥希替尼治疗的OS获益（见图6）。

树立EGFR-TKI辅助治疗里程碑，ADAURA研究影响必将极为深远

在谈到ADAURA研究本次公布OS阳性结果的意义时，梁文华教授认为主要有以下三个方面：“首先，ADAURA研究是第一个EGFR-TKI用于术后辅助治疗，取得OS阳性结果的随机对照临床研究，既往第一代EGFR-TKI的研究均未能取得阳性结果，而且奥希替尼的5年OS获益也比传统辅助化疗更大，这是一个非常重要的里程碑。”

其次，ADAURA研究能够回答术后辅助治疗“先用还是后用”，即术后直接使用EGFR-TKI降低复发风险，还是到患者疾病出现复发时再用EGFR-TKI作为挽救性治疗的问题，梁文华教授认为，从ADAURA研究的OS结果及患者后线治疗选择（安慰剂对照组也以EGFR-TKI为主）来看，先用奥希替尼治疗相比后用，在改善OS方面有着明显优势。

最后则是奥希替尼治疗组患者亮眼的5年生存率数据，治疗组全人群的5年OS率高达88%，II-IIIA期患者5年生存率也达到85%。“过去IB-IIIA期患者的5年生存率只有50-60%，所以80%甚至接近90%的5年生存率，过去是我们无法想象的，肿瘤治疗中一直有术后5年不发生复发/死亡=治愈的观念，但奥希替尼在ADAURA研究中的出色表现，可能已跨过了5年生存率这一关，未来我们甚至要展望患者的10年生存率，”梁文华教授指出。

梁文华教授还强调，有效的术后辅助治疗对清除微转移灶、降低患者术后复发和死亡风险极为重要，但辅助治疗的一个关键点是“既要高效、又要低毒”，应高度重视治疗的耐受性，作为第三代EGFR-TKI，奥希替尼治疗相关的副作用相对较少，且口服给药方便快捷，有助于改善患者的治疗依从性，ADAURA研究设计的奥希替尼辅助治疗时长为3年，患者完成治疗的比例仍然很高，正在开展的临床研究将探索奥希替尼5年辅助治疗的可行性。

再次登顶业界顶刊，奥希替尼未来有望延续辉煌

本次ADAURA研究的OS结果同步登上《新英格兰医学杂志》，已经是ADAURA研究第二次登上这一业界顶刊，也是奥希替尼的关键临床研究结果第6次在国际医学顶刊发表。对此梁文华教授认为，能够登上《新英格兰医学杂志》的临床研究，都足以直接改变临床指南和诊疗实践，而奥希替尼的ADAURA研究，与这一业界顶刊可以说是“交相辉映”。

“肺癌的靶向治疗始自吉非替尼的IPASS研究，当时研究也登上了《新英格兰医学杂志》；而奥希替尼可以说是肺癌靶向治疗的第二个里程碑式药物，从AURA3研究治疗存在T790M耐药突变的晚期患者，再到FLAURA研究树立晚期一线治疗的新标准，成为首个延长患者OS的EGFR-TKI。”梁文华教授表示，“现在ADAURA研究又将树立术后辅助治疗的新标准方案，相信越来越多的肺癌患者，会被奥希替尼治疗所惠及。”

梁文华教授还介绍，奥希替尼下一项值得高度关注的关键临床研究，则是探索用于术前新辅助治疗的NeoADAURA研究，该研究有望使奥希替尼的使用进一步前移，并实现对EGFR突变阳性NSCLC治疗全过程的覆盖，带来全方位的生存提升。

专家简介

梁文华 教授

• 广州医科大学附属第一医院 胸部肿瘤科，教授/博导/副主任医师

• 国家优青基金获得者（肿瘤学），青年珠江学者，广东杰出青年医学人才

• 广州呼吸健康研究院院长助理，国家呼吸医学中心办公室主任

• 呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长

• 广东胸部疾病学会免疫治疗分会主委、广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主委

• 中国抗癌协会（CACA）肺癌专委会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC专委会委员、肺癌指南专家组成员

• Transl Lung Cancer Res副主编，《中华医学杂志》编委

• 主要从事肺癌的综合诊疗及临床转化研究。至今已发表SCI论文220余篇，30分以上27篇，10分以上53篇，累计总影响因子2300+，总被引次数27000+，H指数35，其中第一/通讯作者190余篇，包括：J Clin Oncol (IF 50.7, 两篇), NEJM, BMJ (IF 93.3), Lancet Oncol, Cell Res, J Thorac Oncol , J Clin Invest, Chest等杂志。

• 获ASCO Merit Award，人民网‘国之名医’，CSCO全国35位最具潜力青年肿瘤医师，2020年阿里达摩院青橙奖（医学首位），作为主要完成人之一获国家科技进步二等奖、创新团队，及全国创新争先奖牌

参考文献：

[1]Wu Y L, et al. Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR‑mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2023, LBA3.

[2]Tsuboi M, Herbst R S, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023.

[3]Wu Y L, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(18): 1711-1723.

[4]Herbst R S, Wu Y L, John T, et al. Adjuvant osimertinib for resected EGFR-mutated stage IB-IIIA non–small-cell lung cancer: updated results from the phase III randomized adaura trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(10): 1830-1840.

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