中国首个SGLT2i大型真实世界安全性研究DONATE结果发表！

*仅供医学专业人士阅读参考

编者按

近日，北京医院·国家老年医学中心郭立新教授担任首席研究者的DONATE研究[1][达格列净药物重点监测（DIM）研究]结果发布在《BMC Medicine》杂志 （影响因子IF：11.15） 。DONATE研究是迄今为止中国内分泌领域药物重点监测研究发表分数最高的研究。研究显示，在中国临床实践中，每日一次的达格列净在中国2型糖尿病 患者中具有良好的安全性与耐受性，与既往临床试验一致。该研究结果将为中国2型糖尿病患者在真实诊疗情况下使用达格列净的安全性提供可靠且有力的循证医学证据。

研究亮点：

1、DONATE研究是中国首个、也是迄今为止中国最大规模的以安全性为主要研究目的，在真实诊疗条件下对SGLT2抑制剂达格列净在中国2型糖尿病人群中的使用进行评价的上市后研究[1]。

2、在为期24周的随访期间，达格列净在中国2型糖尿病患者中使用的不良事件发生率均较低，尤其是特殊关注的不良事件如低血糖、糖尿病酮症酸中毒、尿路感染、生殖道感染等发生率很低，证实其在真实诊疗环境中表现出良好的安全性和耐受性，为临床医生使用达格列净提供了重要且可靠的参考依据。

3、达格列净可改善血糖、体重和血压等代谢因子*，与既往临床研究结果一致，证明在真实诊疗条件下达格列净治疗中国2型糖尿病患者可带来代谢方面的获益[1]。

研究背景

达格列净是一种高选择性，口服钠-葡萄糖共转运蛋白2 （SGLT2） 抑制剂，国际和中国指南均推荐，2型糖尿病患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD） 、ASCVD高风险因素、心力衰竭或慢性肾脏病，可优先选择证实有获益证据的SGLT2抑制剂[2-3]。作为在中国上市的首个SGLT2抑制剂，达格列净已于国内获批用于治疗成人2型糖尿病、射血分数降低型心力衰竭和慢性肾脏病。达格列净在2型糖尿病患者中的安全性与疗效已在关键的全球及亚洲Ⅲ期临床研究中得到证实[4-5]，但仍缺乏在中国2型糖尿病 （T2DM） 患者中的大规模安全性研究。

研究目的与设计

DONATE研究[1]为多中心、单臂、前瞻性、非干预性研究，旨在通过对中国T2DM患者进行为期24周的临床随访，评估达格列净的安全性。研究于2017年8月至2020年7月在中国88家研究中心 （二级或三级医院） 招募的T2DM受试者中开展试验，患者至少接受过一剂达格列净治疗并随访至24周或至停药后7天，通过入组、第12周和第24周的3次面对面访视期间研究者的询问收集数据。达格列净和其他伴随药物的剂量由医生根据当前临床实践自行决定，治疗中止是基于受试者自己的决定或医生的专业判断。

研究主要终点是不良事件 （AE） 和严重不良事件 （SAE） 的发生率，尤其是特殊关注的不良事件 （AESI） ，包括低血糖 （典型症状伴有或不伴有血糖≤3.9mmol/L，或血糖≤3.9mmol/L不伴有症状） 、尿路感染 （UTI） 、生殖道感染 （GTI） 。探索性终点包括代谢参数的绝对变化和其他AESI的比例 （包括血容量不足血、电解质异常、多尿、肾功能损害、糖尿病酮症酸中毒、肝功能损害和血尿） 。

研究结果

研究共入组3000例受试者，其中2990例接受过至少一剂达格列净给药，纳入到安全性分析集[1]。患者年龄平均52.6岁，糖尿病病程8.35年，男性占比65.8%，平均糖化血红蛋白 （HbA1c） 为9.07%，空腹血糖 （FPG） 为10.22mmol/L，平均体重和体重指数BMI分别为76.09kg和27.06 kg/m2，平均病程为8.53年。达格列净的平均治疗时间为209.1天，最常用的 （68.3%） 联合降糖药物为二甲双胍，二甲双胍的平均日剂量为714.3mg。

■不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）：

24周的随访期间，大多数受试者显示出对达格列净治疗的依从性和耐受性良好[1]，因不良反应停药发生率仅4.7% （见表1） ，总体AE发生率在数值上低于既往Ⅱb/Ⅲ期研究[4-5]。

最常见的不良反应是上呼吸道感染 （3.6%） 、尿路感染 （2.1%） 和便秘 （1.4%） ，且大多数为轻度 （见表2） 。 （注：不良反应的定义为临床研究患者在用药过程中或用药后发生的不良医学状况，或原有医学状况的恶化，无论该事件是或否与该药物有关。）

186例 （6.2%） 受试者经历了严重不良事件 （SAE）（见表1） ，最常见的严重不良事件是糖尿病控制不良 （0.7%） 、其次是糖尿病酮症和肺炎，发生率均仅为0.3%。

表1.不良事件和AESI结果汇总（安全性分析集）

■特殊关注的不良事件（AESI）：

研究显示，尿路感染、生殖道感染和低血糖发生率分别为2.3% （n=70） 、1.3% （n=39） 和1.1% （n=32） ，其它AESI （包括血容量不足、血液电解质异常、多尿、肾损害、糖尿病酮症酸中毒、肝损害和血尿） 的发生率相对更低，均低于1%，其中血液电解质异常的发生率为0% （表1） 。

危险因素分析：通过多变量分析发现，与男性受试者比较，女性发生尿路感染及生殖道感染风险增加；与≤5年比较，糖尿病病程在5~10年时受试者生殖道感染风险增加5.1倍，当病程>20年则风险进一步升高[1]，提示在女性患者和长病程患者中需要注意预防尿路感染或生殖道感染的发生。

药物相关不良事件：268例 （9.0%） 患者发生不良事件与治疗相关 （由研究人员评估） ，最常见的药物相关不良事件包括尿路感染 （1.6%） 、低血糖 （0.6%） 、体重下降 （0.6%） 和糖尿病酮症 （0.5%） 。总体而言，141 （4.7%） 的受试者因不良事件停用达格列净；导致停药的最常见不良事件是尿路感染 （0.5%） 和体重下降 （0.3%） 。其中需要注意的是，体重下降是SGLT2抑制剂的一个潜在优势，既往认为，体重减轻可能与SGLT-2抑制剂的轻度渗透性利尿及热量损失相关，进一步的研究发现SGLT-2抑制剂可通过胰高血糖素：胰岛素比例的增加，促进脂质动员，进而减轻体重[6]。但出现体重下降的不良事件提醒在使用SGLT2抑制剂时 （尤其是偏瘦的患者） 需要注意体重快速下降的情况，避免带来不良影响[1]。

表2.不良事件的严重程度及其与研究药物的关系（安全性分析集）

代谢因子的变化：2548例持续接受达格列净治疗至少达90天的受试者被纳入到代谢性分析集 （MAS） ，这些受试者在第12周，HbA1c、FPG及餐后2h血糖 （2h-PPG） 较基线分别为下降1.522%、2.022mmol/L和1.967mmol/L；在第24周，较基线下降1.318%、1.826 mmol/L和5.466 mmol/L （见图2） 。同时，达到HbA1c<7.0%的受试者比例从基线时的14.1%增加至第24周时的38.6%，HbA1c<7.0%且无低血糖的受试者比例发现一致的改变 （见图3） 。

HbA1c

FPG

2h-PPG

图2. 24周研究随访期间HbA1c、FPG、2h-PPG较基线的平均变化（左右滑动查看更多）

图3. 在24周研究随访中HbA1c<7.0%的患者比例

在代谢性分析集中，体重、BMI、腰围和血压在第24周时相对于基线均有不同程度下降*，平均变化 （SD） 如下：体重：-1.89±3.78kg；身体质量指数 （BMI） ：-0.66±1.31kg/m2；收缩压 （SBP） ：-3.60±14.35mm Hg；舒张压 （DBP） ：-1.90±9.36mm Hg （见图5） 。

图4. 在24周研究随访中体重、BMI较基线的平均变化（左右滑动查看更多）

图5. 在24周研究随访中SBP、DBP较基线的平均变化（左右滑动查看更多）

研究意义及展望

DONATE研究为在临床实践中评估达格列净在中国T2DM患者安全性的最大非干预性研究，也是迄今为止在中国真实诊疗环境下评估SGLT2抑制剂安全性的最大规模研究，能够反映中国各个地区、不同诊疗条件下的治疗情况。

本研究表明，在24周的随访期间，达格列净在中国T2DM患者中不良事件发生率均较低，尤其是AESIs发生率很低，证实其在真实诊疗环境中对中国的T2DM患者表现出良好的安全性和耐受性。而且，大多数患者每天服用一次达格列净的平均治疗时间为209.1天，表明真实世界中达格列净治疗的依从性和耐受性良好。研究未发现新的SGLT-2i使用的安全性问题，安全性特征与既往临床试验报告一致。

该研究的局限性主要在于未对入组前的不良事件进行回顾性收集，因此早期的不良事件可能由于数据收集时间的原因而被忽略在分析之外；另外，代谢因子的相关基线后数据收集有限，所以对本研究中代谢因子的变化需谨慎解读，但代谢因子基线后随访数据的缺乏侧面体现了在中国的真实临床实践中，T2DM患者可能没有做到定期规律随访。

目前，DONATE研究结果和数据已被《国家标准化代谢性疾病管理中心 （MMC） 代谢病管理指南第二版》摘录及引用[7]。其主要结果也已于2022年美国糖尿病协会 （ADA） 年会上公布[9]，同年老年亚组分析结果在欧洲糖尿病研究学会 （EASD） 大会以口头发言形式正式公布[9]，证实其在中国老年T2DM患者中亦具有良好的安全性。此次DONATE研究结果在《BMC Medicine》杂志重磅发表再次体现中国真实世界研究数据的权威性和指导意义。在今年的ADA大会上，DONATE研究另一亚组分析结果 （达格列净与二甲双胍联合用药的安全性） 即将揭晓[10]，我们拭目以待。

*达格列净在中国尚未获得治疗肥胖/高血压适应症，体重/血压降低是临床研究的次要终点。

作者简介

郭立新 教授

• 北京医院·国家老年医学中心内分泌科主任

• 二级教授、主任医师、博士研究生导师

• 中华医学会糖尿病学分会候任主任委员

• 中国医师协会内分泌代谢科分会副会长

• 北京医师协会内分泌分会会长

• 北京医学会常务理事

• 北京医学会糖尿病学分会前任主任委员

• 全国“五一劳动奖章”荣获者

• 享受国务院政府特殊津贴

参考文献

1.Guo L, Wang J, Li L, Yuan L, Chen S, Wang H, Li T, Qi L, Yang H. A multicentre, prospective, non-interventional study evaluating the safety of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes in routine clinical practice in China (DONATE). BMC Med. 2023 Jun 14;21(1):212. doi: 10.1186/s12916-023-02906-7.

2.ADA. Diabetes Care. 2023; 46(Suppl. 1): S5-S291.

3.中华医学会糖尿病学分会，中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中华糖尿病杂志，2021，13（4）：315-409.

4.Jyotsana Pandey & Akhilesh K Tamrakar (2019): SGLT2 inhibitors for the treatment of diabetes: a patent review (2013-2018), Expert Opinion on Therapeutic Patents, DOI:10.1080/13543776.2019.1612879

5.Wenying Yang et al. J Diabetes. 2017 Aug;9(8):787-799. doi: 10.1111/1753-0407.12484.

6. 中华糖尿病杂志,2019,11(4):287-290

7.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU5MzgzODQ2NA==&mid=2247491178&idx=1&sn=590d2af3b7b1a7c8e5b13ad3845d00d1&chksm=fe0b3685c97cbf93ea9cd2b028e05524731ef2c81d71e99f6065b131e819fbd7174bb705a2bd&mpshare=1&scene=1&srcid=0619wPSPzeUex86N2qdJoVFV&sharer_sharetime=1687149440603&sharer_shareid=8eeb9d17171e41c2a6a47472671505ed&exportkey=n_ChQIAhIQg%2Bo31Whdx66oK%2Fy2W2lC6xKZAgIE97dBBAEAAAAAAMZaArs89mwAAAAOpnltbLcz9gKNyK89dVj0TPkhr2WZkUAFFv0g68RlB0BAkaz4qais1DH1v5bulR0ROJCJtYOJNAP3o9%2BNnNwdjb0mvghnzNOUdzkjHx4CS4NFmPTvRTl%2Bebe0RWh0c9jbrLOl3ZcbFGmkBZc75uNxfjMdgb6g30vzOiScOW9OsBuxjJZhTFbLjwc6tf%2FqrGpxqFqM50X2UId11%2B9HASIp0wz6fAJ7fCiWzl1WgBsSJJO9AlxU%2FdaQ%2BuPnzuqH4owV2Xb5tnYwmmAAEagqpM5o%2Fc1L3Zxe7GkvkBDRjmRT2EDHbcleXmQfVO6RTSIP1rAYLtUeGyDMMaUOftwD1%2B3Qe%2BUG&acctmode=0&pass_ticket=h4JTiJSWKlA9qbMeFrtKaMfcjF9N5%2FthEeNC4HqR01ZeZwdHPztHQhVVOMN9Sg2o&wx_header=0#rd 2023.6.19

8.Lixin Guo, et al, Safety of Dapagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in China: Results from the DONATE Study. 2022 ADA scientific sessions 877-P.

9.https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resources/real-world-safety-of-dapagliflozin-in-elderly-patients-with-type-2-diabetes-in-china-post-hoc-analysis-of-the-donate-study.Oral Presentation # 547. 2022.9.23

10.https://eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/planner.php?id=ADA23

“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”