上海交大张万斌课题组Angew. Chem.：丰产金属铜催化选择性不对称氢化α,β-不饱和环外戊酮C=O双键的反应

导语

近日，上海交通大学张万斌团队基于多重色散相互作用（Multiple attractive dispersion interactions MADI）作用机制，成功实现铜催化选择性不对称氢化α,β-不饱和环外戊酮C=O双键的反应，这是丰产金属首次实现选择性氢化α,β-不饱和环外戊酮构建手性环外烯丙基戊醇类化合物，相关成果发表在 Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202306380）。

前沿科研成果

背景：

20世纪60年代以来，过渡金属催化的不对称氢化反应取得了重大进展。许多化学选择性不对称氢化反应的事例已经被报道，然而，一些重要的挑战仍未被解决。手性环外烯丙基戊醇及其衍生物不仅是生物活性分子的重要片段，而且由于其烯烃和羟基官能团易于衍生，也是有机合成中重要中间体（Figure 1a）。因此，这类手性化合物的不对称合成引起了广泛的关注。不对称催化氢化反应是一种以氢气为氢源的高效、清洁且工业成熟的获取光学纯化合物的重要手段。过去，α,β-不饱和环外戊酮的不对称氢化主要为C=C键选择性氢化成α-手性环戊酮。直到2010年，周其林院士团队首次利用Ir -手性螺环胺基膦催化剂，对α,β-不饱和环外戊酮的C=O键进行了有效的化学选择性不对称氢化，得到手性环外烯丙基戊醇。最近，张万斌课题组和吕辉课题组开发了Ru和Ir配合物，也成功应用于上述化学选择性不对称加氢反应，取得了优异的效果（Figure1b）。

Figure1.a) Representative optically active exocyclic allylic pentanols scaffolds; b) Transition metal catalyzed chemoselective asymmetric hydrogenation of exocyclic α,β-unsaturated pentanones.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

丰产金属铜已广泛应用于其他不对称反应，如铜催化的不对称加成、不对称取代和不对称氢胺化等，然而作为催化氢化受到的关注非常有限，在均相不对称氢化反应中只有少数令人满意的结果被报道。近年来，丰产过渡金属因符合当前绿色化学可持续发展的要求，且价格低廉，毒性较低，在不对称氢化中得到越来越广泛的应用。目前，丰产金属锰、铁、钴、镍已经开发出了多种不对称氢化高效催化体系，在不对称氢化方面取得了一些显著的成果。因此，对于金属铜的不对称氢化研究发展具有迫切的现实需求。

上海交通大学化学化工学院张万斌教授团队一直致力于丰产金属催化的不对称氢化研究（Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 16989; Nat. Chem.2022, 14, 920; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202217871; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202303488）。最近，他们在过渡金属催化不对称氢化的研究中发现了催化剂与底物之间CH···HC弱吸引相互作用的协同催化效应（Pd: Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 8444; Nature Commun.2018, 9, 5000; iScience2020, 23, 100960;Rh: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 11505;Ni: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Nature Chem.2022, 14, 920;Co: Chem. Int. Ed.2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990），也称为多重色散相互作用（MADI）。事实上，在研究生物酶、有机和金属催化的不对称反应中，多重色散相互作用在影响反应活性和立体选择性方面也已经展现出重要作用（K. N. Houk, Chem. Rev.2011, 111, 5042; P. R. Schreiner, Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 12274; A. C. Doney, Acc. Chem. Res.2016, 49, 1061; D. S. Lambrecht, S. L. Buchwald, P. Liu, J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 16548; P. Liu, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 13976）。采用该策略可以显著降低氢化过程中关键过渡态的反应能，从而提高催化剂活性。在某些情况下，不同程度的MADI效应可以有效地控制反应的对映选择性。因此，他们运用这一机制开发报道了一种基于MADI效应的高效Cu催化的α,β-不饱和环外戊酮的化学选择性不对称氢化反应，得到了一系列手性环外烯丙基戊醇，并取得了优异的结果（Figure1b）。

条件筛选：

作者首先选择(E)-2-苄基环戊烷-1-酮（1a）作为模型底物，在50℃、50bar 氢气压力下，在iPrOH中进行铜催化的不对称氢化反应（Table 1）。首先，使用常见的轴向手性配体(R)-BINAP、(R)-MeOBIPHEP、(R)-SegPhos和(R)-GarPhos结果，转化率、产率和对映体选择性较差（43%-84% conv., 16-32% yields, 45-56% ees），伴随产生大量副产物。然而，在该反应中选择具有3,5-tBu-4-OMe苯基（DTBM）基团的(R)-DTBM-MeOBIPHEP, (R)-DTBM-SegPhos和(R)-DTBM-GarPhos作为反应配体显著提高了氢化反应的效果（87-95% conv., 63-88% yields, 81-93% ees）。使用(R)-DTBM-GarPhos作为手性配体获得了最好的结果，得到所需产物的ee为93%，转化率为95%，产率为88%。作者结合NMR和HRMS对于反应中副产物进行分析，发现副产物中没有检测到完全氢化或仅有C=C双键被还原的副产物。确定为底物1a的多种聚合物（二聚体到五聚体）的混合物，并且在没有H2的情况下，用NaOtBu代替体系中的Cu-H，也会产生类似的副产物（二聚体到七聚体）。结果表明，Cu-H催化剂不仅可以催化羰基的对映选择性还原，还可以作为碱促进底物聚合（Scheme 1）。

Table 1.Optimization of reaction conditions.[a]

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Scheme1.The proposed mechanism of by-product formation

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于以上对生成副产物的机理研究，作者设想可以通过改变反应条件来提高氢化速率，减少聚合副产物的形成来优化该反应。研究表明只有增加氢气压力才有利于提高收率，减少聚合副产物。获得最佳反应条件如下：2 mol%的CuTc-(R)-DTBM-GarPhos为手性催化剂，10 mol%的K2CO3为碱，iPrOH为溶剂，在70 bar的H2压力下，反应温度为50℃。

底物拓展和应用：

Scheme 2.Substrate scope of α,β-unsaturated ketones1. Conditions:1(0.2 mmol), CuTc/(R)-DTBM-GarPhos (2 mol%), H2 (70 bar), iPrOH (2.0 mL), K2CO3 (10 mol%), 50 oC, 24 h. Isolated yields. The ee values were determined by HPLC using chiral columns.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者继续对选择性氢化体系的底物范围进行了考察（Scheme 2）。该催化反应体系对于含有苯基和苯基上单取代、二取代、三取代的供电子取代基底物（2a-2g,2m-2p），反应可以获得良好到优秀的收率和对映选择性（71-99% yields和86-96% ees）。当改变为邻位取代吸电子基（如F、Cl和Br）时（2h-j），产率较好（80-90% yields），间位或对位为吸电子基时由于形成聚合副产物，产率较差。这是因为苯基间位或对位上的吸电子基团有利于α,β-不饱和环外戊酮的C=O键上α-碳阴离子的形成，生成更多的聚合副产物，从而降低产物的收率。邻位上有吸电子取代基的底物收率高，可归因于空间位阻导致底物的苯基和共轭C=C双键不共面，有利于C=O基团的氢化。对于稠环化合物、杂环底物、烷基基底物、六元环或四元环底物以及线性链状底物具有良好到优异的对映选择性和收率（74-98% yields, 63-94% ees）。研究反应的实用性（Scheme 3），反应可以兼容克级规模的催化反应，同时可以合成保幼激素类似物的前体、KR1C1的抑制剂以及Ioxoprofen活性物质的关键中间体(S)-2y。这些应用均可以体现出该催化氢化反应在应用领域的潜力。

Scheme 3.Gram scale preparation and further transformations of chiral exocyclic allylic pentanols. [a]2g(0.4 mmol), Ac2O (1.2 equiv.), Et3N (1.1 equiv.), DMAP (0.1 equiv.), DCM (10 mL), 0 oC, 6 h; [b]2g-1(0.38 mmol), MeMgBr (2.5 equiv.), CuCl (0.2 equiv.), THF (4 mL), 0 oC, 10 h; [c]1a(0.2 mmol), CuTc (2 mol %), (S)-DTBM-GarPhos (2 mol %), H2 (70 bar), K2CO3 (10 mol %), iPrOH (2 mL), 50 oC, 24 h. [d]1y(2.0 mmol), CuTc (2 mol %), (S)-DTBM-GarPhos (2 mol %), H2 (90 bar), K2CO3 (10 mol %), iPrOH (12 mL), 50 oC, 48 h.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

反应机理研究：为了探究催化氢化机理，对底物1a进行了氘代实验（Scheme 4）。当反应在iPrOH中D2气氛下进行时，氘仅位于产物的手性碳（1.00 D）上，而在其相邻碳上没有（Scheme 4a）。这表明氢化反应只发生在底物的羰基酮上。当实验在iPrOD中H2气氛下进行时，产物的手性碳上没有发现氘原子，而在产物/底物中相邻的碳上观察到部分氘原子（分别为1.25 D和1.47 D，Scheme 4b）。当实验在iPrOD和D2的条件下进行时，在产物和残留底物的邻位碳上的氘代情况分别为1.55 D和1.80 D（Scheme 4c）。与产物相比，残留底物的氘代比率更高，说明底物的烯醇互变比氢化更快。

Scheme 4.The deuterium-labelling experiments of1a. Yields were calculated from 1H NMR spectra.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步研究反应中的选择性和立体诱导机制，作者计算了Cu(I)催化循环机理（Figure 2a）。吉布斯自由能分布如Figure 2b所示，Cu(I)-H物质I与底物1a配位产生两种中间体lla和llb，其能量分别为5.7和1.9 kcal/mol。随后，Cu(I)-H通过过渡态TS(S)和TS(R)向酮羰基迁移插入，生成中间体IIIa和IIIb，反应活化能分别高达12.5和8.8 kcal/mol，计算自由能差为3.7 kcal/mol，有利于R对映体生成。这些结果表明，上述迁移插入是决定速率和对映选择性控制的步骤。同时，产物的生成伴随着Cu-H的再生，可以看出该反应具有正的吉布斯自由能（从IVb开始，+3 kcal/mol或从IVa开始，+3.6 kcal/mol），不利于Cu-H的再生。这表明，提高H2压力可以促进化学平衡向Cu-H的形成方向进行，与实验数据相符。因此，较高的H2压力通过热力学方式促进反应，而非动力学方式，因为H2异裂过程中过渡态的能量较低。此外，当配体为(R)-GarPhos时，计算得到的自由能差为2.5 kcal/mol（Ea,R = 14.2 kcal/mol, Ea,S = 11.7 kcal/mol），这与CuTc/(R)-GarPhos作为催化剂时观察到的较低的对映选择性和活性（56% ee, 79% conv.）一致。DFT计算提供了大位阻的配体对于对映选择性趋势的准确定性预测。

Figure 2.a) Proposed mechanism. b) Computed catalytic routes and the transition states. Relative Gibbs free energies in kcal/mol are shown (PBE0/def2tzvp/SMD(iPrOH, 323.15 K, 1 atm)

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

其次，计算结果表明，H2络合和异裂生成产物以及再生催化剂（III-IV-TS2-TM）的过程具有较迁移插入步骤更低的活化能。在对立体决定步骤的分析中，如Figure3所示，最优的过渡态结构TS(R)和TS(S)的通过催化剂和底物之间的多重色散相互作用（MADI）得到稳定，从而提高了反应活性。AIM分析表明这种相互作用在TS(S)中的数量少于TS(R)中，同时键临界点电子密度也暗示TS(R)具有更强的相互作用。对小位阻配体(R)-GarPhos的分析表明，其形成的TSa中弱相互作用很少（分别为6个和5个），可能是其转化率和化学选择性较低（79% conv.，32% yield）的原因之一。此外，作者利用基于Hirshfeld划分的IGMH对TS(R)和TS(S)中底物与Cu-H之间的弱相互作用进行了可视化分析，其等值面的取值为0.06。如Figure 4a所示，与TS(S)相比，TS(R)中相互作用数量更多、强度更强。大而广的绿色等值面表明TS(R)具有更多的π-π相互作用和C-H···H-C相互作用。

Figure 3.The structures ofTS(R)andTS(S). For the non-covalent weak interatomic interactions: C-H···H-C (yellow), C-H···O (yellow), CuH···π (violet), Cu···O coordination bond (green). Green ball: Cu atom; orange ball: P atom; red ball: O atom; black ball: C atom; gray ball: H atom.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者还利用EDA定量分析了TS(R)和TS(S)中底物与Cu-H之间的弱相互作用和变形能。首先，此过渡态中底物和金属催化剂的总结合能均为正，这与DFT计算的结果一致（II的能量大于Ι的能量）。显然，这表明大的(R)-DTBM-Garphos配体由于其位阻作用，会在一定程度上抑制Cu-H与底物的结合。然而，配体的叔丁基也会通过色散相互作用（如C-H··H-C相互作用）来稳定过渡态（Edisp.）。Figure 4b中，显著的Edisp.也表明C-H···H-C相互作用进一步主导了底物和金属催化剂之间的弱相互作用（Edisp.<TS(R)的Etotal小于TS(S)，与实验结果符合。

Figure 4.Independent gradient model based on Hirshfeld partition (IGMH) and energy decomposition analysis (EDA).a), IGMH analysis of the secondary interactions between substrates and Cu-H species inTS(R)(left) andTS(S)(right). The black atoms are C, white atoms are H, red atoms are O, cyan atoms are Cu, and yellow atoms are P.b), EDA analysis to decompose the secondary interactions and the distortion energy between substrates and Cu-H species inTS(R)andTS(S). The total interaction energy, marked as Etotal, was divided into six parts: the electrostatic interaction (Eele.), the exchange repulsion interaction (Eex.), the induction interaction (Eind.), the dispersion interaction (Edisp.), the distortion of substrate (Edist.(sub)), and the distortion of metal complex (Edist.(cat)).

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：综上所述，铜催化选择性不对称氢化α,β-不饱和环外戊酮合成手性环外烯丙基戊醇具有良好的对映选择性和收率。该反应可以在克级规模上进行，产物可进一步应用于几种有用的手性产物的合成。通过氘代实验和控制实验对氢化机理进行了研究，结果表明，底物中只有C=O双键被选择性还原，而底物中烯醇互变形成的C=C双键的速度虽然比C=O双键的氢化速度快，但没有C=C双键被氢化。DFT计算及其IGMH和EDA分析表明，催化剂和底物之间的多重色散相互作用发挥了关键作用，降低了反应能垒，减少了副反应的发生。

上述研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，上海交通大学张万斌教授为该论文的通讯作者，上海交通大学化工学院博士生管静为第一作者，博士生罗亦聪同学参与理论计算工作。

团队简介

张万斌教授团队自2003年成立以来，长期致力于手性催化剂的设计合成、高效不对称催化反应的开发及其在重要手性化合物高效合成中的应用等研究，在相关领域发表SCI论文330余篇，包括Nat. Chem.（2篇）、Nat. Sci.（1篇）、CCS Chem.（3篇）、J. Am. Chem. Soc.（8篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（27篇）、Nat. Commun.（4篇）等。获授权发明专利50余项，参与撰写四本（章节）英文书籍。主持和参加国家自然科学基金重大、重点和重点国际合作项目、国家“重大新药创制”科技重大专项、上海市科委、经信委、教委重大和重点科技攻关项目。有多项科研成果实现工业化应用或技术转让，其中开发的青蒿素高效合成新工艺已完成500升规模的中试，复星医药与盖茨基金会合作正在推进其产业化；开发的薄荷醇不对称催化氢化合成新工艺被万华化学所采用，已建成年产1000吨薄荷醇的示范性生产车间，并正在设计年产万吨级的工厂。团队相关成果获2019年度“上海市产学研合作优秀项目奖”特等奖和2020年度上海市自然科学奖一等奖等。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

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