通过基因编辑开创新途径，研究人员发现治疗HIV的潜在策略

研究人员在创新的基因编辑策略中利用一种罕见而致命的疾病MOGS-CDG所产生的基因改变，奇妙地保护细胞免受病毒感染。这一发现可能为HIV/AIDS的治愈开辟新的途径。该研究由位于坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院的Kamel Khalili博士和Rafal Kaminski博士领导的团队进行，并在《分子疗法-核酸》杂志上发表了题为《在容易感染细胞中通过CRISPR策略自限制产生传染性HIV颗粒》的论文中报道了他们的研究结果。

这一创新方法基于两种基因编辑构建的组合，一种靶向HIV-1 DNA，另一种靶向名为MOGS的基因，其缺陷会导致MOGS-CDG疾病。坦普尔大学的研究人员表明，在HIV-1感染者的细胞中，通过破坏病毒的DNA并故意改变MOGS基因，可以阻止传染性HIV-1颗粒的产生。

研究团队表示，他们的发现为开发治愈HIV/AIDS的新策略打开了新的途径。Kamel Khalili博士是刘易斯·卡茨医学院微生物学、免疫学和炎症系主任、神经病毒学和基因编辑中心主任以及综合神经艾滋病中心主任。Rafal Kaminski博士是刘易斯·卡茨医学院神经病毒学和基因编辑中心的助理教授。

MOGS的正常功能对于糖基化至关重要，这是一种使体内合成的某些细胞蛋白质变得稳定和功能正常的过程。然而，某些类型的传染性病毒正是利用了糖基化过程。特别是，HIV、流感、SARS-CoV-2和丙型肝炎等被病毒包膜包围的病毒依赖于糖基化蛋白质以进入宿主细胞。研究人员指出，“HIV-1包膜蛋白的翻译后糖基化涉及到MOGS的前体糖苷酶修饰，对病毒颗粒的形态发生和病毒入侵至关重要。”

然而，对HIV的糖苷酶抑制剂的临床评估发现，治疗会出现副作用。研究团队指出，“全球应用药物抑制剂时出现了意外但明显的副作用，包括肠道不适和渗透性腹泻，部分原因是广泛应用了该化合物，非特异性地抑制了宿主的糖苷酶。”然而，他们指出，利用这种机制来抑制病毒进入宿主的能力被认为是“一种强大的抗病毒治疗策略”，需要更具针对性的方法来抑制感染细胞中的MOGS。

在他们最新的研究中，Khalili、Kaminski及其团队设计了一种遗传方法，通过DNA编辑方式在携带可复制、潜伏的HIV-1的免疫细胞中专门激活CRISPR来阻止MOGS基因的表达。他们预计，他们的新方法不会对保留正常MOGS基因功能的未感染细胞健康产生任何影响。他们发现，在HIV-1感染细胞中刺激这种装置会破坏HIV-1包膜蛋白的糖基结构，导致产生非传染性病毒颗粒。

作者进一步解释道：“我们建立了一个功能通路，通过激活沉默病毒和病毒蛋白Tat的产生来刺激CRISPR基因编辑装置的传递给细胞。这一策略旨在编辑MOGS基因，旨在扰乱HIV-1包膜蛋白的糖基配置，最终导致产生非传染性病毒颗粒。”

Kamel Khalili博士表示，“这种方法在概念上非常有趣。通过减少病毒进入细胞的能力，该过程需要糖基化，MOGS可能为发展下一代针对整合病毒DNA的CRISPR基因编辑技术提供了另一个靶点。”

Kaminski和Khalili与坦普尔大学的Tricia H. Burdo博士合作，进一步评估CRISPR-MOGS策略在临床前研究中的功效和安全性。Burdo博士是微生物学、免疫学和炎症学系副主任，也是坦普尔大学神经病毒学和基因编辑中心的专家，她擅长使用非人灵长类动物模型进行HIV-1研究。

在之前的工作中，该团队已经证明基于CRISPR的技术可以成功从感染非人灵长类动物细胞中移除病毒DNA。作者进一步提出，他们的方法可能导致HIV患者的治愈。“我们提出了一个原理性的新策略设计，通过中断抗逆转转录病毒治疗来控制病毒血症，随后通过刺激CRISPR的表达，该CRISPR被定制为消除HIV-1并使MOGS失活…可以推测，非传染性的无活性病毒颗粒可能会刺激免疫系统克服逃脱CRISPR-HIV消除的残留感染病毒。因此，最终的结果可能是永久消除PWH中的HIV-1，并保护他们免受再次感染。”

该研究为治疗HIV提供了新的思路，但需要进一步的临床前研究来评估CRISPR-MOGS策略的功效和安全性。如果这种方法能够成功，它有可能成为治愈HIV的突破性策略，为全球的HIV患者带来希望。

编辑：王洪

排版：李丽