中枢神经系统混合性生殖细胞肿瘤治疗失败的模式：一项汇总分析

研究背景

中枢神经系统混合性生殖细胞肿瘤（CNS-NGGCT）是一组具有侵袭性的异质性肿瘤。虽然以铂类为基础的化疗、最大范围安全手术切除和放疗的联合治疗可使5年总生存率达到82%-92%，但仍有30%~35%的患者最终治疗失败，后续的挽救治疗可能无效，因此复发NGGCT是导致儿童肿瘤相关死亡的重要因素，尤其是青少年患者。

近三十年内，欧洲和北美完成了多项颅内生殖细胞肿瘤的临床研究。早期法国的研究观察到未接受放疗的患者复发率很高。因此，后续所有的治疗方案都将放疗作为NGGCT的重要治疗方法。

但研究者仍未对放疗方式达成共识。SIOP-CNS-GCT-96研究（NCT00293358）对局限性肿瘤患者中使用了局部RT，5年无进展生存率（PFS）为72%，而北美的临床研究对所有患者使用了全脑全脊髓放疗（CSI），以及不同的新辅助化疗方案，5年EFS高达84%。II期研究COG-ACN1123（NTC01602666）试图减少对诱导化疗有良好反应的非转移患者的全脑室放疗（WVI）的照射范围。

然而，由于复发率高于预期，这项研究提前结束。因此COG-ACNS2021研究（NCT04684368）将脊髓放疗作为重要的治疗策略之一。为了明确CNS-NGGCT患者治疗失败的模式，并确定转移复发的预后因素，指导后续治疗。

本研究利用既往接受前瞻性临床研究或接受类似治疗方案患者的登记信息，组建了2个独立的非重叠队列并进行研究。

研究方法

1、患者人群

试验队列包括了1990年至2016年间参加5项CNS-GCT合作小组临床研究的患者的数据。这些试验包括法国儿童肿瘤协会TGM-TC-90和TC-92研究，国际儿童肿瘤学会SIOP-CNS-GCT-96的III期临床研究（NCT00293358），美国儿童肿瘤协作组COG的 II期临床研究ACNS0122（NCT 00047320）和ACNS1123（NCT01602666）。登记队列包括英国和法国患者的数据，并严格按照指南方案进行治疗，但未正式入组。

2、治疗方案

研究方案如图1所示。所有试验中的患者都接受了3-6个周期的以铂类为基础的药物治疗。放疗方式和剂量在每个研究中不同。如果放疗是在复发或进展之前完成的，则对放射野进行审查并将其归类为局部/全脑室放疗或CSI。

图1：不同临床研究的治疗方案（Etoposide：依托泊苷；Carboplatin：卡铂，Ifosfamide：异环磷酰胺）

2、治疗失败的定义

治疗失败的患者被分为以下3组：（1）肿瘤进展：在治疗过程中进展的患者（诊断后<6个月）；（2）生长性畸胎瘤综合征（GTS）：有放射学进展且肿瘤标志物正常，进展后手术病理仅存在畸胎瘤成分的患者；（3）复发：完成治疗后复发的患者。这些分类符合每个试验定义。肿瘤复发的模式分为：局部复发：原发肿瘤部位出现复发；远处复发：放疗野外（颅内或脊柱）复发的患者；联合复发：放射野内外均复发的患者。在相关性分析中，远处复发和联合复发被认为是“转移性疾病”，并被视为一个二元变量。

在可行和安全的情况下评估血清和脑脊液中的AFP和HCG水平。如果血清或脑脊液肿瘤标志物水平高于机构正常上限，则肿瘤标志物被确定为升高。在没有机构正常值的患者中，如果血清或脑脊液AFP<10 ng/mL则判定为正常。血清或脑脊液HCG<5 IU/L则判定为正常。为了这项分析的目的，这些阈值在试验之间是一致的。

3、放疗

所有患者均按治疗方案进行放疗。在放疗之前经历疾病进展的患者被归类为未接受放疗。SIOP-CNS-GCT-96和SFOP-TGM-TC-92研究中，存在局灶性肿瘤的患者接受54-55Gy局部放疗，而存在转移性疾病的患者接受30Gy的全中枢放疗，同时局部加量24Gy。COG-ACNS0121研究中所有患者接受36GY的CSI和18GY的局部补量。COG-ACNS1123研究仅纳入非转移患者，采用30.6Gy的全脑室放疗，局部补量23.4Gy。

研究结果

1、研究人群

共有404名患者纳入分析。确诊时的中位年龄为12岁（范围：3-30岁），仅23.3%（94/404）为女性。224个肿瘤（55.4%）位于松果体区，因此松果体区是最常见的部位。SFOP-TGM-92、SIOP-CNS-GCT-96和COG-ACNS0122试验允许确诊时患有转移性肿瘤的患者入组，占这3项研究的13%、22%和22%，在整个队列中占15%。

2、研究队列&登记队列

在这404例患者中，97例患者经历了一次肿瘤复发，其中2例为继发恶性肿瘤：包括1例桥脑高级别胶质瘤（确诊后9.2年）；1例鼻咽癌（确诊后8.5年）。其余95名患者中有11名失访，因此研究队列由84名患者组成。另有34名患者的资料来自英国和法国的数据库，这些患者严格按照SFOP TGM-TC90/92和SIOP-GCT-96方案进行治疗，组成登记队列。图2展示了这项研究中的患者流程。

图2：纳入本研究的患者来源

3、治疗失败患者的初诊特点

共有118名经历治疗失败的患者（84名来自试验队列，34名来自登记队列）有完整的随访数据并纳入研究。首次确诊的中位年龄为13岁（1-30岁），男性占83.6%。松果体区是最常见的原发部位（63.6%），大多数患者（89%）在确诊时为局限性肿瘤。确诊时有血清肿瘤标志物数据的患者共113例，AFP升高44例（38.9%），HCG升高25例（22.1%），二者均升高38例（34%）。血清肿瘤标志物阴性者6例（5%），血清肿瘤标志物诊断的敏感性为94.7%。确诊时有脑脊液肿瘤标志物数据的患者有86例，AFP升高21例（24.4%），HCG升高26例（30.2%），二者均升高26例（30.2%）。13例脑脊液标志物阴性。脑脊液标志物诊断的敏感性为84.9%。血清和脑脊液联合诊断的敏感性为97.3%。49例患者（41.5%）有组织学诊断。

整个队列的中位治疗失败时间为10个月（6-97个月）。其中116例可明确部位，其中局部复发55例（47.4%），播散转移56例（48.3%），仅标志物升高5例（4.3%）。有77.6%（83/107）的患者血清和（或）脑脊液肿瘤标志物升高。两个队列中，年龄、性别、确诊时是否转移、原发肿瘤部位或治疗失败的时间没有显著差异（表1，详见原文）。

4、治疗失败的特点

（1）生长性畸胎瘤综合征

共11名患者，所有患者均接受手术切除肿瘤，组织学仅有畸胎瘤成分。6名患者在治疗中出现，5名患者在治疗结束后出现。GTS组的中位年龄（9岁）与治疗中进展组（13.7岁，p=0.0024）或治疗后复发组（13岁，p=0.0036）相比更小。

（2）治疗中进展

共24名患者，22例可明确部位。其中10例为局部进展，4例为肿瘤标志物升高，3例局部和椎管内同时进展，3例出现椎管内新发病灶，1例软脑膜播散，1例盆腔转移。治疗中进展和生长性畸胎瘤综合征出现的中位时间无明显差异。进展时21名患者可获得标志物数据，其中17名患者升高。但大多数GTS患者（6/8）的标志物是正常的。

（3）治疗后复发

共83名患者，其中1名患者仅有肿瘤标志物升高，34名（41%）患者局部复发，48名（57.8%）患者播散转移。转移患者中，椎管内转移18名，放射野外颅内转移9名，同时存在颅内和椎管内转移20例，软脑膜播散1例。所有确诊时存在转移性疾病的患者复发时均为转移性。

发生转移性复发的患者的中位复发时间仅为11个月，低于局部复发组的17个月（p=0.0063，图3）。转移性复发的患者标志物升高的比例为90.7%，高于局部复发组的70.6%（p=0.023）。年龄、性别、原发肿瘤部位、确诊时肿瘤标志物、组织学诊断、放疗方式与复发转移均无统计学相关性。复发时肿瘤标志物升高与转移性疾病之间具有显著相关性。（表3，详见原文）

图3：原位复发/播散转移患者的无进展生存时间

对治疗失败的NGGCT患者，其临床特征尚不明确，预后较差。本研究是目前为止最大的NGGCT患者队列。并发现NGGCT患者的治疗失败有三种方式：其中GTS约占9%，主要见于年龄较小的儿童，表现为局部进展，肿瘤标志物正常。在治疗过程中进展的患者约占20%，出现肿瘤标志物升高的比例很高。大多数患者的治疗失败表现为治疗后的复发，中位时间是14个月。

本研究表明，在复发时，出现播散转移的比例高达57.8%。且播散转移比局部复发出现的时间更早，且与肿瘤标志物升高有关。所有在确诊时存在转移性疾病的患者复发时均表现为播散转移。因此本研究假设局部复发和播散转移的生物学机制可能是不同的。另外，本研究未发现局部/全脑室放疗与肿瘤播散转移的关系，这一点较为重要。因为最近期的ACNS1 123研究采用全脑室放疗，其3年EFS为88%，而ACNS0122研究采用CSI，其3年EFS为92%，这两项研究的预后是相似的，但接受全脑室放疗的患者均有椎管内复发病灶。目前对放疗方式和预后的关系仍不能明确。本研究认为，无论采取何种放疗方式，有部分患者仍会出现播散转移，这可能表明这些肿瘤是潜在的“高危型”肿瘤，需要进一步研究其分子机制，并确定放疗方式和剂量对复发模式的确切影响。

对于颅外NGGCT，仅监测肿瘤标志物而不进行影像学检查已成为部分国家的标准随访方式。但对于CNS-NGGCT，肿瘤标志物的敏感性相对较低，仍需接受影像学检查。本研究认为，在治疗结束后，若肿瘤标志物持续阴性达18个月，可降低脊髓影像学检查的频率。但这需要前瞻性研究加以验证。本研究的主要局限性在于，研究属于回顾性分析，且由于研究的时间跨度很长，收集肿瘤标志物数据或进行中心影像学审查较为困难。另外，本研究缺乏组织样本进行分子生物学分析。

本研究表明，CNS-NGGCT治疗失败可分为三种不同的情况，较小的儿童更常出现GTS，而治疗中进展主要发生在较大龄的儿童。另外治疗结束后的播散转移发生的时间间隔早于局部复发，且更常出现肿瘤标志物升高。局灶或全脑室放疗与复发转移的风险无关。未来更需要收集患者的肿瘤样本或通过脑脊液microRNAs等新技术对肿瘤进行分子层面的研究。

参考资料：AdrianaFonseca et al. Pattern of treatment failures in patients with central nervous system non-germinomatous germ cell tumors (CNS-NGGCT): A pooled analysis of clinical trials. Neuro-Oncology. 2022

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撰稿：赵 赤

审校：张俊平

排版：郜志孟